NEJM最新研究速递-新型双特异性抗体治疗儿童急性淋巴细胞白血病

在过去的40年中，儿童恶性肿瘤的5年总生存率达到75-80%，急性淋巴细胞白血病(ALL)的5年总生存率超过90%。白血病仍然是特定患者人群死亡和发病的主要原因。最近，已经被证明对成人复发/难治性ALL有效的新疗法正在临床试验中评估用于年轻患者的效果。目前，替罗氨酸激酶抑制剂是Ph+ALL儿童患者标准化治疗的一部分，博纳妥莫双抗(Blinatumomab)在临床试验中取得了很有前景的结果，已获得FDA和EMA批准用于儿童。不久前，NEJM刊发了博纳妥莫双抗在kmt2a重排ALL婴儿中的安全性和疗效的前瞻性临床研究，与Interfant-06试验的历史对照相比，在新诊断为kmt2a重排ALL的婴儿中，Interfant-06化疗加用博纳妥莫双抗似乎安全，且疗效显著增强。本文将带大家了解婴儿急性淋巴细胞白血病的目前治疗处境以及新型双特异性抗体Blinatumomab在治疗中取得的最新进展。

儿童血液系统肿瘤目前的治疗处境

在过去的40年里，儿童癌症的总生存率(OS)接近75% - 80%，特别是急性淋巴细胞白血病(ALL)的5年总生存率可达90%。尽管生存率有了显著提高，但白血病仍然是发病和死亡的主要原因，尤其是对于婴儿、青少年和有高危基因组改变的患者等特殊亚组。

与目前的治疗方案相比，靶向治疗的潜在毒性更小，缓解结果更好，可能为治疗难治性疾病甚至传统技术提供一类新的溶瘤药物。另一方面，有易复发的高危突变(费城染色体(Ph)阳性或伴有abl类融合的Ph样ALL)的患者需要更强化的治疗，甚至需要引入正在众多试验中测试的新疗法。其他高危亚型可能从BCL-2抑制剂维奈托克(venetoclax)治疗中获益。对于不表达可从靶向药物获益的基因改变的高危白血病患者(诱导早期反应差)，免疫治疗可能是有效治疗的希望。

儿童急性淋巴细胞白血病

急性淋巴细胞白血病是儿童最常见的恶性肿瘤。急性淋巴细胞白血病(ALL)是由淋巴干细胞异常克隆性增殖引起的，根据起源于b细胞还是起源于t细胞分为b -系急性淋巴细胞白血病(B-ALL)和t -系急性淋巴细胞白血病(T-ALL)。目前的ALL临床治疗方案使用融合基因对患者进行分层和治疗选择，但仍有很大比例的患者无法进行细胞遗传学分类。由于这些类型的突变导致约16%的病例发展为癌症，因此没有足够的数据支持个性化治疗。识别参与淋巴细胞克隆增殖发育的其他细胞过程的异常可能有助于对仍未分类的患者进行更好的分类。然而，最近的研究表明，对于这类被确定为高危(可的松耐药、多次复发)，但没有可作为治疗靶点的基因特征的患者，免疫治疗仍然是合适的解决方案。

儿童急性淋巴细胞白血病的免疫及CAT-T细胞疗法

相当一部分对早期诱导治疗反应不佳的高危ALL患者既不表达可作为治疗靶点的基因改变，也没有可达到的分子疗法。对于这种类型的患者，目前可用的治疗方案是，除了强化化疗之外，给人很大希望的治疗方法:免疫疗法和过继细胞疗法。

博纳妥莫双抗

博纳妥莫双抗(Blinatumomab)是一种双特异性t细胞衔接器抗体，是这类药物的重要代表。作用机制包括与T细胞表面的CD3和白血病细胞上的CD19结合，启动T细胞受体介导的活化，杀伤CD19阳性B-ALL。在对难治性、复发性和新诊断的费城染色体阴性或阳性ALL患者进行的几项试验中，已证明其可改善预后。

Inotuzumab Ozogamicin

Inotuzumab Ozogamicin (InO)是一种与细胞毒性抗生素calicheamicin相关的抗cd22单克隆抗体。CD22在90%以上的儿童BCP-ALL的白血病母细胞上强表达，使其成为免疫治疗的理想靶点。基于InO - vate ALL试验数据，InO自2017年起被批准用于cd22阳性复发/难治性BCP-ALL成人患者。与接受化疗的患者相比，接受InO的患者报告的完全缓解率和伴有不完全血液学恢复的完全缓解率较高(73.8 vs. 35%)，中位缓解期较长(5.4 vs. 4.2个月)，无进展生存期较长(5 vs. 1.7个月)。

CAR t细胞疗法

嵌合抗原受体T细胞(CAR - T细胞，CAR)治疗是血液系统恶性肿瘤免疫治疗的一个非常有前景的领域。这种治疗既包括直接靶向肿瘤抗原，也包括增强这些特异性免疫效应物。2017年，抗cd19 CAR t细胞疗法Tisagenlecleucel(以前称为CTL019)是第一种获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准的B-ALL疗法。通常这种类型的治疗在批准用于成人后被许可用于儿童和年轻成人，但CAR t细胞被证明在这一特定年龄组有显著疗效。

虽然CD19仍然是最常被靶向的抗原，但针对CD22的CAR t细胞也已被创造出来。使用CAR t细胞治疗复发性ALL患者(儿童和年轻成人)的大多数已完成的试验发表了有前景的结果。CAR t细胞疗法已使某些患者不再需要HSCT，但由于抗原逃逸、CAR t细胞缺乏持久性或t细胞耗竭，CAR t细胞疗法无法阻止疾病复发。一些患者可能仍然需要HSCT巩固治疗以获得确定性治疗。

NEJM最新研究：Blinatumomab治疗婴儿ALL

试验方案

试验的纳入标准是年龄小于1岁、新诊断为kmt2a重排、CD19+前体b - ALL、按照Interfant-06方案治疗过、诱导治疗结束时骨髓中白血病母细胞少于25%的患者。

在interfan -06中使用的诱导治疗1个月后，患者接受了1个周期的Blinatumomab (每日15 μg / m2体表面积)连续4周输注。在开始Blinatumomab 抗输注前30分钟，患者接受了地塞米松(5 mg / m2)静脉给药。在博纳妥莫双抗输注后第15日给予鞘内预防(甲氨蝶呤和泼尼松龙)。输注Blinatumomab 抗后，患者按照interfent -06方案继续接受治疗，连续接受方案IB(环磷酰胺、阿糖胞苷和巯嘌呤)、MARMA(大剂量阿糖胞苷、大剂量甲氨蝶呤、巯嘌呤和门冬酰胺酶)、OCTADAD(长春新碱、地塞米松、门冬酰胺酶、柔红霉素、硫鸟嘌呤、阿糖胞苷和环磷酰胺)和维持治疗(巯嘌呤和甲氨蝶呤)在OCTADAD治疗前微小残留病(MRD)至少为5×10 - 4的所有高危患者和中危患者在第一次完全缓解时均适合接受HSCT。

主要终点是临床相关毒性作用，定义为可能或肯定可归因于Blinatumomab 抗，并导致Blinatumomab 抗永久停药或死亡的任何毒性作用。

试验结果

中位随访时间为26.3个月(范围，3.9 ~ 48.2)。30例患者均接受了Blinatumomab 抗全疗程治疗。本试验未发生符合主要终点定义的毒性作用。本试验报告了10起严重不良事件(发热[4例]、感染[4例]、高血压[1例]和呕吐[1例])。毒性作用特征与老年患者的报告一致。博纳妥莫双抗输入后，共有28例患者(93%)为MRD阴性(16例患者)或MRD水平低（共12例患者)。所有继续化疗的患者在进一步治疗过程中mrd均转阴。本研究的2年无病生存率为81.6%(95%CI， 60.8 ~ 92.0)，而interfent -06试验的2年无病生存率为49.4% (95% CI, 42.5 ~ 56.0)。总生存率的相应值分别为93.3% (95% CI, 75.9 ~ 98.3)和65.8% (95% CI, 58.9 ~ 71.8)。

儿童血液系统肿瘤的未来展望

自从基因组测序和其他分子技术问世以来，癌症治疗带来了新一代疗法的希望。利用这些新技术，我们有可能找到靶点，并制造更多的药物来打击这些靶点。我们的目标是最终用更精确的疗法取代传统的化疗，从而增加好转的人数，提高他们的生活质量。

白血病基因组学的进展为精准医疗策略提供了新的前景，增强了我们对疾病生物学的理解，并揭示了可操作的基因组变化。目前正在进行分子靶向治疗试验，以平衡各种高危患者人群的毒性和生存。然而，这个个性化治疗的创新时代也带来了新的困难。下一代转化试验的目标是确定创新治疗药物和传统细胞毒性药物的最佳组合，并研究导致治疗耐药的基本过程。我们现在正目睹这些新疗法缓慢而稳定地发展，希望克服儿童研究通常遇到的困难。

参考文献

1. Van der Sluis IM, de Lorenzo P, Kotecha RS,et al. Blinatumomab Added to Chemotherapy in Infant Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med. 2023 Apr 27;388(17):1572-1581.

2. Pieters R, de Groot-Kruseman H, Van der Velden V, et al. Successful therapy reduction and intensification for childhood acute lymphoblastic leukemia based on minimal residual disease monitoring: study ALL10 from the Dutch Childhood Oncology Group. J Clin Oncol 2016;34:2591-2601.

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