CAR-T疗法SAE发生概况

系统评估CAR-T细胞疗法的毒性特征和威胁生命临床严重不良事件（Serious Adverse Event，SAE）至关重要。

Front. Immunol. 13:1079181. 

2022年12月8日，西安交通大学Xiujin Chen及其团队就clinicaltrials.gov身旁的24项血液瘤临床试验和7项实体瘤试验，分别包含1208例和92例患者。

1. 免疫系统毒性

在1208例中，141例患者发生了免疫系统相关SAE，占比约11.67%。其中，97.16%为CRS。

此前一项回顾性分析中显示37例接受BCMA CAR-T治疗后发生CRS的R/R MM患者，均至少有一项凝血参数异常，其严重程度与IL-6、IL-10、IFN-g等细胞因子水平呈正相关。

2.神经系统毒性

20.20%共244例患者出现该不良事件，包括脑病(94例)、语言障碍(33例)、癫痫(24例)、嗜睡(20例)、意识模糊(11例)、晕厥(8例)、脑水肿(8例)、头痛(8例)等。

作为最常见的CAR-T治疗毒性之一，神经毒性与细胞因子释放综合征有关;血清炎症标志物水平与严重程度相关。语言中心被破坏和癫痫等表现代表着CAR-T细胞破坏了大脑神经元的电活动。

2019年一项包含马萨诸塞州总医院25名受试者的回顾性研究认为，受CAR-T细胞输注时血小板计数较低与更严重的神经毒性具有相关性。

Blood. 2019 May 16;133(20):2212-2221.

老年患者的神经系统不良事件比例显著较高。截止2020年之前，FDA批准的两款治疗LBCL的CAR-T产品的真实世界数据中，大于等于65岁的老年患者有超过40%出现神经系统相关AE，以CAR-T相关脑病综合征为主，相对年轻组偏高(8% vs 4%)。

3.呼吸系统相关器质性病变

103例患者(8.53%)发生了呼吸、胸椎和纵隔急性肺水肿，临床症状发生率由高到低依次为缺氧(45例)、呼吸衰竭(18例)、呼吸困难(12例)、胸腔积液(10例)、肺水肿(6例)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)(6例)、肺炎(2例)等。

呼吸道SAE是与CAR-T细胞治疗相关的主要死亡原因。

4.心血管系统毒性

116例(9.60%)患者发生了血管性急诊，临床主要急诊为低血压(109例)、血栓形成(3例)、高血压(3例)等(表2)。68例(5.63%)患者发生了心脏性急诊。SAEs发生率由高到低依次为窦性心动过速(28例)、心房颤动(10例)、心脏骤停(8例)、室上颤动等。

5.胃肠道损伤

48例患者(3.97%)发生了胃肠道急性损害。CAR-T细胞对消化系统的不良事件相对较少，SAEs主要由胃肠炎导致腹痛、腹泻等临床表现引起。还观察到少量胰腺炎不良事件。这些结果提示CAR-T细胞可能主要通过其细胞因子作用于胃肠道粘膜，导致屏障功能受损和黏膜炎的进展。

6.感染或侵扰性进展

116例(9.60%)。SAEs发生率由高到低依次为肺部感染(33例)、上呼吸道感染(7例)、败血症(22例)、菌血症(15例)、新冠肺炎(4例)、新冠肺炎(3例)等。

CAR-T细胞治疗后的大多数感染发生在中性粒细胞减少症和/或严重的CRS之后，代表患者此前免疫损伤较重。前线治疗(例如移植)造成细胞减少或γ-球蛋白血症也增加感染的可能。80%的患者在CAR-T细胞输注后10天内发生首次感染。

7.血液和淋巴系统毒性

约18.87%的患者发生血液和淋巴系统SAE，共228例。发生率最主要为发热性中性白血球减少，占约82.02%。

一项2021年浙大附一的回顾性研究中显示，对于2015年至2020年期间76例参与1/2期CAR-T疗法临床试验的r/r ALL患者，其新发重度血小板减少的发生率反而是最高的。具体数据包括：重度血小板减少症(64.48%)、重度贫血症(66.53%)和重度中性粒细胞减少症(56.70%)。

该研究还发现，CRS水平较高的人严重血细胞减少的发病率较高，持续时间较长。多因素分析显示，发生CRS及CRS级别较高是延长血液毒性的危险因素。提示CRS可能是血液毒性的直接或间接原因。

Front Oncol. 2021 Jun 30;11:702644.

实体瘤vs血液瘤

一般来说，实体瘤和血液瘤CAR-T治疗产生的SAE在类型上基本相似。不过在2022年12月的这篇回顾性研究中囊括的数据而言：

在实体瘤试验中未发现心脏相关SAE；

实体瘤中神经系统SAEs和CRS的发生率低于血液肿瘤。

Front. Immunol. 13:1079181.

另一项包含2592例样本的meta分析研究同样认为，不同肿瘤类型中CAR-T引起CRS和ICANS的发病率存在一定差异，血液瘤中的发病率明显高于实体瘤。

靶点差异

就靶点而言，CD19、BCMA和CEA是大于等于3级CRS发生率相对较高的靶点，在24%到36%之间。CD19和BCMA CAR-T的神经毒性SAE相对更明显，分别为23-37%和12%。

抗CD19 CAR-T研究的亚组分析表明，年轻患者（与成年患者相比）、同源T细胞起源（与自体起源相比）、γ逆转录病毒载体和更高剂量的CAR-T细胞与高级别CRS相关。

另一方面，相比ALL，给予较高剂量CAR-T的NHL患者的≥3级NS事件的发生率增加。

年龄大小可能和≥3级NS事件的产生相关，成年患者较年轻患者更易发生CRS事件。

Cancers (Basel). 2021 Aug 3;13(15):3912.

小结

CAR-T细胞由于靶向引导，主要存在于实体瘤治疗过程中的肿瘤组织中。然而，在治疗血液肿瘤时，CAR-T细胞需要在整个血液系统中播散，因此产生的细胞因子可能更容易在体内播散，这可能是用CAR-T细胞治疗血液和实体肿瘤期间某些不良事件的发生率和严重程度存在差异的原因。

面对相对成熟的CD19和BCMA，其显示CRS和NS相关SAE发病率较高，可能一方面是二者数据较多，另一方面是真实世界数据往往也受到患者个人身体状态影响。

虽然对靶点差异的分析受到样本量和入组条件的限制，但是这一包含2592例的meta分析结论也不失为督促CAR-T竞争者选择新的未满足需求靶点的理由之一吧。

参考文献： 1.Chen X, Li P, Tian B and Kang X (2022) Serious adverse events and coping strategies of CAR-T cells in the treatment of malignant tumors. Front. Immunol. 13:1079181. doi: 10.3389/fimmu.2022.1079181 2.Wang L, Hong R. New-Onset Severe Cytopenia After CAR-T Cell Therapy: Analysis of 76 Patients With Relapsed or Refractory Acute Lymphoblastic Leukemia. Front Oncol. 2021 Jun 30;11:702644. doi: 10.3389/fonc.2021.702644. PMID: 34277448; PMCID: PMC8278328. 3.Karschnia P, Jordan JT. Clinical presentation, management, and biomarkers of neurotoxicity after adoptive immunotherapy with CAR T cells. Blood. 2019 May 16;133(20):2212-2221. doi: 10.1182/blood-2018-12-893396. Epub 2019 Feb 26. PMID: 30808634. 4.Zettler ME, Feinberg BA. Real-world adverse events associated with CAR T-cell therapy among adults age ≥ 65 years. J Geriatr Oncol. 2021 Mar;12(2):239-242. doi: 10.1016/j.jgo.2020.07.006. Epub 2020 Aug 11. PMID: 32798213. 5.Lei W, Xie M. Treatment-Related Adverse Events of Chimeric Antigen Receptor T-Cell (CAR T) in Clinical Trials: A Systematic Review and Meta-Analysis. Cancers (Basel). 2021 Aug 3;13(15):3912. doi: 10.3390/cancers13153912. PMID: 34359816; PMCID: PMC8345443. 

来源：闲谈 Immunology 2022-12-16

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