栗光明教授：危重症肝病肝移植的临床实践与策略

肝移植对于救治肝衰竭具有重要意义，中国乙肝患者8000万，居世界首位，急性肝衰竭患者100,000~200,000/年，青壮年居多，短期死亡率高达50-90%。肝移植是重要的能够救治急性肝衰的方法，但疗效相对较差，抢救成功率约60-80%，另外供体严重短缺，仅有5%的患者有肝移植机会[1]。在刚刚落幕的“重肝在线第104期——肝衰竭肝移植临床评估与全程管理”上，首都医科大学附属北京佑安医院肝移植中心栗光明教授分享了《危重症肝病肝移植的临床实践与策略》，肝胆相照平台特将精彩内容整理成文，供临床医生参考。

重症肝病围手术期治疗的重点主要包括：

1、肾功能的维护

2、肝功能的维护

3、感染的控制

肾功能的维护    

一、肝移植术后急性肾功能损伤的流行病学

肝移植（LT）术后急性肾损伤（AKI）是最常见的并发症之一，一项META分析研究了肝移植术后急性肾损伤发生率及预后，结果显示：肝移植术后急性肾损伤发生率为40.7%，需要肾替代治疗的严重AKI发生率为7%。与未出现AKI患者相比，LT术后AKI患者移植失败率及患慢性肾病的风险显著增加，肝移植术后并发AKI的患者住院或30天内死亡率为16.5%，1年死亡率31.1%[2]。

二、肝移植术后急性肾功能损伤

发生的危险因素

肝移植术后急性肾功能损伤发生的危险因素包括供体因素、受体因素、术中因素、术后因素。

（一）供体因素：包括供体年龄>60 岁、供体 BMI>30 kg/m2 和移植物脂肪变[3]；ABO 血型不合肝移植[4]；心脏死亡器官捐献（DCD）肝移植术后 AKI 发生率高于脑死亡器官捐献（DBD）（尚有争议）；移植物热缺血及冷缺血时间过长[5]。

（二）受体因素：包括肝肾综合征、术前 Scr、BUN 升高及急性肾功能衰竭[6]；较高的MELD评分及MELD血清钠评分[7]；糖尿病[8]、高龄、高BMI和高血压病等。

（三）术中因素：包括术中低血压和血流动力学不稳定；肝移植术中门静脉开放后发生的灌注后综合征[9]；术中大量失血引发的肾脏灌注不足[10]；手术方式[11]；肝缺血再灌注损伤[12]；手术时间过长、术中少尿、使用血管活性药物等。

（四）术后因素：包括移植术后肾毒性药物的应用、术后感染、术后大出血、二次移植、早期移植物功能障碍和肝移植后心功能衰竭[2]。

三、肝移植术后肾功能保护策略

（一）供体准备策略

1、缩短冷、热缺血时间：对热缺血时间的耐受，肝脏是 30 min，肾脏为 60 min，超过这个时间，器官将不能被用于移植。

2、积极控制感染、维持内环境稳定，降低供体相关炎症因子，可降低受体术后相关并发症。

3、脑-心双死亡后器官捐献（DBCD） 供体经历了脑死亡和心脏死亡两个损伤过程，应积极缩短 DBCD 供体入住 ICU 时间，有利于保护器官，提高移植效果，减少并发症发生[13]。

（二）术前防治策略

对于肾功能异常受体，准确判断病因，并积极给予纠正。

1、容量不足相关肾损伤：根据原因选用血液、等张晶体及白蛋白进行扩容，合理使用利尿剂及乳果糖避免出现容量不足。

2、功能性肾损伤（肝肾综合征）：血管加压素联合白蛋白治疗有助于改善肾脏灌注，可作为HRS的一线治疗[14]。

3、缺血或肾毒性损伤（急性肾小管坏死）：停用或避免使用影响肾功能的药物。

其他术前防治策略包括：

1、术前积极干预，降低MELD评分及MELD-Na评分[15]。

2、降低BMI，有研究证明BMI每增加5 kg/m2，AKI的发生率增加26.5%[16]。

3、积极控制高血压、糖尿病等合并症。

4、降低腹内压，避免影响肾灌注。

5、积极控制感染，维持内环境稳定及电解质平衡，评估乳酸水平。

6、积极纠正低蛋白水平。

（三）肝移植术中肾功能保护：血压目标和管理

1、维持低CVP对肝移植有益，但应始终注意肾脏保护[17]。

2、术中减少出血以及合理使用血制品。

3、肝移植肾功能保护：围手术期液体策略，基于客观目标（即血流动力学参数）确定液体量，采用不同技术测量血流动力学指标，以实现目标导向治疗[18]。

（四）术后防治策略

1、优化免疫抑制方案是肝移植术后 AKI 防治的重要内容。钙调磷酸酶抑制剂是肝移植术后使用最广泛的免疫抑制剂，包括环孢素和他克莫司，有潜在肾毒性，二者均可引起肝移植术后AKI，且发生率差异无统计学意义[19]。

2、肝移植肾功能保护：白蛋白的应用。低白蛋白血症是肝移植患者的常见并发症，肝移植术后低蛋白血症与术后多种并发症相关，也是患者预后的重要影响因素[20]。

3、积极控制感染，谨防脓毒症相关AKI（S-AKI）。感染是肝移植术后最常见的并发症之一，也是肝移植术后早期死亡的主要原因[21]。严重感染至脓毒症（Sepsis）时期，会引起多器官功能障碍。脓毒症是重症患者发生AKI的首要病因[22]。

4、肝移植术后AKI启动CRRT治疗的时机，紧急指征为：

（1）药物不能控制的高血钾（>6.5 mmol/L）；

（2）药物不能控制的水潴留伴有心、肺水肿和脑水肿；

（3）药物不能纠正的代谢性酸中毒（pH<7.2）；

（4）并发尿毒症性心包炎、消化道出血、中枢神经系统症状。

肝功能的维护    

人工肝支持系统（ALSS）：简称人工肝，是暂时替代肝脏部分功能的体外支持系统，其治疗机制是基于肝细胞的强大再生能力，通过体外的机械、物理和生物装置，清除各种有害物质，补充必需物质，改善内环境，为肝细胞再生及肝功能恢复创造条件，或作为肝移植前的桥接。

如何选择合适治疗时机？结合患者疾病病理生理特点、人工肝模式原理及治疗目标共同确定，总体原则为“早诊断、早治疗”[23]。

一、人工肝模式

1、人工肝模式--血浆置换（最常用）

原理：将引出体外的全血分离出部分血浆弃去，再以等量置换液与血细胞混合后输回体内。

优点：毒素清除广泛；操作简单；可补充凝血物质、白蛋白等。

缺点：血浆来源紧缺；存在感染、过敏风险；毒素清除存在量效关系；不能有效清除水溶性物质；可能会导致失衡综合征、脑水肿。

适宜人群：

01、肝衰竭及肝衰前期；

02、高胆红素血症；

03、存在大分子或与白蛋白结合的致病介质的疾病。

2、血液灌流（HP）/血浆灌流（PP）

原理：将引出体外的血液，通过灌流器中吸附剂（活性炭、树脂等材料）与体内待清除的代谢产物、毒素、药物等吸附结合，清除这些物质。

优点：吸附范围广、清除率较高、不依赖血浆。

缺点：无法调节水、电解质、酸碱平衡，会丢失部分白蛋白和凝血因子，容易破坏血液有形成分。

适宜人群：肝衰竭伴肝性脑病、肝衰竭伴SIRS、高胆红素血症、内毒素血症、急性中毒、自身免疫性疾病等。

3、双重血浆分子吸附系统（DPMAS）

原理：分离出来的血浆依次经过阴离子树脂血浆胆红素吸附柱和中性大孔树脂吸附柱。经过两个吸附柱联合吸附，增加对炎性介质、胆红素等毒素的清除能力。

优点：不依赖血浆，避免感染及过敏风险；特异性清除胆红素、胆汁酸，广谱清除炎症介质；等渗清除，对内环境影响小；设备要求低，可在各种人工肝机上治疗。

缺点：丢失凝血因子、白蛋白；体外循环容积大，初始阶段易发生低血压。

适宜人群：肝衰、肝衰前期，高胆红素血症，肝移植围手术期，伴有黄疸的MODS或脓毒症。

4、血浆透析滤过（PDF）

原理：是选择性血浆滤过与透析的一体化杂合，利用血液透析滤过的原理，使用介于血浆分离器与血液滤过器之间的血浆成分分离器，同时完成血浆滤过与透析治疗。

优点：同时清除蛋白结合毒素和水溶性毒素；避免失衡综合征、组织水肿；有利于血流动力学稳定。

缺点：治疗时间长，抗凝要求高。

适宜人群：肝衰竭尤其合并肝性脑病、肾功能不全、SIRS、中毒、电解质及酸碱平衡紊乱者。

二、人工肝组合模式

1、DPMAS+PE，既可以特异性吸附胆红素，还可以清除炎症因子及其他毒素，同时又不丢失自体血浆，联合PE还可以补充凝血因子及白蛋白。适用于各种原因引起的肝衰竭、肝衰竭前期、高胆红素血症患者，尤其是胆红素水平＞500μmol/L者。

2、PE+HDF，避免加重肝性脑病症状，有效纠正水、电解质紊乱，改善肾功能不全与肝性脑病，维持内环境稳定。适用于肝衰竭、尤其合并肾功能不全及水/电解质/酸碱失衡、肝性脑病者。

3、PDF+PP，PDF能同时清除大、中、小分子毒素，并能补充凝血因子，联合PP可以更有利于清除胆红素及其他大分子毒素。适用于重症肝病伴有AKI、肝肾综合征、SIRS或电解质/酸碱失衡者。

4、PDF+DPMAS，

5、PE+DPMAS+CRRT ......

最佳治疗模式选择以患者病理基础及治疗目标为导向！

感染的控制    

供者来源感染（Donor-derived Infection, DDI）：指在器官捐献后，捐献者体内存在的病原体通过器官移植过程使受者罹患相同的感染 。

DDI流行病学现状：国外文献报道发病率为1%-15%，文献统计明确DDI患者死亡率50%[24]。我国DDI致病病原体以耐碳青霉烯革兰阴性杆菌（CRO）为主，耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（CRKP）是最常见的耐碳青霉烯肠杆菌（CRE），碳青霉烯类耐药高毒力肺炎克雷伯菌（CR-hvKP）逐年增多，因此CRE药物治疗效果不满意。

肝移植CRE相关DDI的临床特点：发病早，一般术后1周内；发病急，临床表现剧烈，高热显著，脓毒血症表现突出，PCT较高；病原菌阳性率高，一般表现为多系统标本均阳性，特异性脓性腹水、痰液；容易合并其他感染（病毒，真菌等）；病死率高。

针对肝移植CRE相关DDI，我们是怎么做的？

一、供体快速评估

1、病史询问：昏迷原因、肠道是否受损、ICU住院时间、抗生素使用史、有无病原学结果。

2、临床评估：应重点监测供者的生命体征包括体温 、心率 、血压 、氧合功能和尿量等 。

3、实验室检查：①血常规、CRP、PCT；②病原微生物检查（血、痰、尿，或无菌体液）；③主动筛查（肛拭子＋咽拭子）。

二、供者在维护期间的防控

1、院感隔离，严格执行ICU院感（隔离，手卫生，环境监测）要求。

2、供者监测，实时监测生命体征，反复多次感染标志物检测，各种体液微生物培养。

3、抗感染治疗，评估感染风险属于CRE感染高风险，启动经验性治疗。

4、器官取舍策略，CRE菌血症供者禁止捐献。

三、接受高风险感染/定植供体的

受者管理

（一）受者监测

1、感染标志物持续动态监测。

2、血、痰、腹引、尿等培养，1次/2-3天。

3、移植部位B超第一周每天1次，之后2-3次/周。必要时行CT检查。

（二）受者治疗

1、评估风险，及时启动经验性治疗，应用头孢他定阿维巴坦预防性治疗。

2、预防性抗真菌治疗。

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简介

栗光明教授

●首都医科大学附属北京佑安医院普外中心主任、肝移植中心主任、重症医学科主任，首都医科大学普外学系副主任 ●中华医学会器官移植分会全国委员 ●中华医学会器官移植分会感染学组委员  ●中华医学会外科学分会手术学组委员 ●北京医学会外科学分会委员 ●北京医学会外科学分会肝脏学组副组长 ●北京医学会肿瘤学分会委员 ●北京医学会器官移植学分会委员  ●中国医师协会肝癌专业委员会常务  ●中国医师协会肝脏医师分会委员  ●中国医师协会外科医师分会MDT专委会常委

整理/肝癌在线

审阅/栗光明教授

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