被当作救命稻草的细胞疗法能否拯救肿瘤患者？哪些血液肿瘤、实体瘤患者将受益？

近两年来，众多细胞免疫疗法纷纷崛起，发展迅猛，无疑掀起了一场癌症治疗的热潮。

曾在2012年成功“治愈”白血病女孩Emily的CAR-T细胞疗法，成为医学界继PD-1后，又一炙手可热的明星疗法。

Melinda Bachini作为第一个接受肿瘤浸润淋巴细胞治疗的胆管癌患者，至今已幸存近13年，这款“古老”的TILs细胞疗法让她从生存期仅剩几个月到重获新生，展示了细胞免疫疗法强大的杀癌能力。

而不同于CAR-T疗法的TCR-T，主攻的是实体瘤领域，其中全球首款TCR-T疗法Kimmtrak更是不负众望，在2022年全年销售额约为1.4亿美元（9.6亿人民币，1美元=6.86人民币）。

上述提到的这些疗法都是目前热门的细胞免疫疗法，不同于传统的癌症治疗方式，细胞免疫治疗侧重的是提高人体的应对能力，通过增加免疫细胞的数量、质量和装备，来精准识别、绞杀敌人，避免无差别攻击。  此外，  免疫治疗由于精准程度高，对正常细胞的损伤小，已经成为继手术、放化疗及靶向治疗之后的第四大癌症治疗手段。

接下来，无癌家园小编就对目前生物医药行业中的多种热门及新兴的细胞免疫疗法等进行大致介绍和盘点，能够让大家更加了解哪些血液肿瘤、实体瘤患者将受益。

1 CAR-T疗法

作为一种“活的”药物，CAR-T疗法与传统药物有着很大的区别。它是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法。通过基因工程技术将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR（肿瘤嵌合抗原受体），将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”，即CAR-T细胞，专门识别体内肿瘤细胞，并高效杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。与传统的化疗和造血干细胞移植相比，它对肿瘤细胞的杀伤更为精准，在提高疗效的同时大幅减轻了毒副作用。

自从2021年阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液先后在中国获批上市，2022年西达基奥仑赛获美国FDA批准上市，CAR-T疗法已然进入井喷期。全球的药企自此几乎一拥而上，包括国内企业。目前，国产CAR-T疗法也陆续进入“收获期”。

B细胞淋巴瘤

在其靶向CD22的CAR-T疗法CRG-022的1期临床试验中，有超过50%的已经对CD19靶向CAR-T疗法耐药的复发/难治性(R/R)大B细胞淋巴瘤(LBCL)患者获得完全缓解！这一试验结果可谓是振奋人心！

38例患者的客观缓解率（ORR）和完全缓解率（CR）分别为68%和53%。

值得一提的是，基于这些数据，CRG-022已经获得FDA授予的突破性疗法认定。

非霍奇金淋巴瘤

8例此前未经CAR-T治疗的复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者，在12个月的中位观察期内，8名患者有7名（87.5%）实现了完全缓解（CR），1例为部分缓解，最后一次随访时有5例患者仍有持久的反应，生存期已超1年。

首位患者无癌生存已超2年，目前仍处于疾病完全缓解的状态。

急性T淋巴细胞白血病

一名来自英国莱斯特的13岁女孩Alyssa作为世界首例，接受了碱基编辑改造的CAR-T细胞疗法。在治疗28天后，她的病情得以缓解，并继续接受骨髓移植恢复免疫系统功能。幸运的是，6个月后，这名患者的身体恢复状况良好，已经检测不到癌细胞了！

据官网消息称，这是世界首例基于碱基编辑的通用型细胞疗法进入人体的临床研究。

胃癌

科济药业CAR-T细胞产品CT041在所有消化系统肿瘤患者中的客观缓解率达48.6%，疾病控制率达73%；所有胃癌患者总客观缓解率为57.1%，疾病控制率达75.0%。

在既往接受至少2线治疗失败的胃癌患者中，客观缓解率为61.1%，疾病控制率为83.3%。

这也算是首个发表于顶级学术期刊的迄今为止最大样本量的CAR-T细胞治疗实体瘤的临床研究！

肝癌

科济药业宣布，其自主研发的靶向GPC3的CAR-T细胞候选产品CT011治疗晚期肝细胞癌的长期生存案例报告。

此项研究报道了1名晚期肝细胞癌患者在接受GPC3 CAR-T细胞与索拉非尼联合治疗后获得了完全缓解（CR）和长期生存。

结 直肠癌

上海斯丹赛生物宣布，其开发的实体瘤CAR-T产品GCC19CART被美国食品和药物管理局（FDA）授予快速通道资格。

根据实体肿瘤疗效评价标准，1级剂量组（13例患者）客观缓解率(ORR)为15.4%(2/13)，2级剂量组（8例患者）客观缓解率为50%(4/8)。

除了靶点GCC外，结直肠癌另外一个有效靶点GUCY2C也是近期研究热门，中国有一项针对7名患者的小型 CAR-T 研究，以结肠癌标志物GUCY2C为靶点。该研究发现，2~3 例患者出现部分缓解和疾病稳定。

2 TILs疗法

TILs疗法作为一种新型的免疫治疗方法，拥有30多年的历史，简单来说就是先从患者身上获取的肿瘤组织，掌握敌军的情报，然后将战斗力极强的T细胞分离出来，经过改造和培训，变成我军势力，再放回敌营继续战斗。

这款“古早”的细胞疗法最早用于恶性黑色素瘤，近年来在宫颈癌、肺癌等多种实体瘤中都体现出了不俗的数据。

全球首款TIL疗法成功完成滚动上市申报，上市在即！

2023年3月24日，新兴生物技术公司据Iovance Biotherapeutics宣布，已向FDA完成Lifileucel的生物制品许可申请（BLA）的滚动提交，这意味着全球首款TIL疗法距离上市再进一步。如果顺利获批，lifileucel将成为首款TILs疗法。

Lifileucel属于过继性免疫疗法的一种，该款疗法旨在利用患者自身的免疫细胞，通过扩增和激活这些细胞，然后将它们重新注入患者体内，以攻击和摧毁肿瘤细胞。

在2022年5月26日，Lovance公司就曾报道了lifileucel的积极研究结果，在有87例患者的注册性队列4中，独立审查委员会（IRC）使用的RECIST 1.1标准评估的客观缓解率（ORR）为29%，其中完全缓解3例，部分缓解22例。此外，中位缓解持续时间（DOR）为10.4个月，中位随访时间为23.5个月。这些数据表明，一次性使用lifileucel治疗可能会为大量预处理的患者提供有意义的益处。

国内首款TIL细胞药物GT101获得中国药监局批准

2022年4月22日，  中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网显示，沙砾生物自主研发的GT101注射液（受理号：CXSL2200061）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验默示许可。  值得一提的是，  GT101是国内首个获批临床的肿瘤浸润淋巴细胞药物（TIL），具有里程碑式的意义！

据悉，GT101注射液在前期研究者发起的临床试验（IIT）中，展现了良好的药物安全性和明显的肿瘤杀伤及临床有效性，有望成为中国黑色素瘤、宫颈癌、非小细胞肺癌等实体瘤患者新选择。

3 TCR-T疗法

TCR-T细胞疗法可识别细胞膜表面或细胞内来源的肿瘤特异性抗原，已从最开始的基础免疫研究走进临床应用，在实体瘤中显示出初步疗效，成为目前最有可能在实体瘤领域中取得突破的T细胞免疫疗法！

针对 HPV-16 阳性实体瘤的TCR-T疗法，让患者获得部分缓解！

吉利德公司在2018年ASCO年会上公布了其公司在研TCR-T疗法KITE-439治疗HPV阳性实体瘤的临床1期试验的早期数据，该研究表明，   靶向16型HPV(HPV-16)的E7蛋白的TCR疗法能够在部分HPV-16阳性癌症患者身上实现肿瘤部分缓解。  

研究证实，90%以上的宫颈癌均与HPV（人乳头瘤病毒）相关，而HPV病毒包含100多种亚型，其中以16型和18型最为常见。除此之外，HPV感染还会导致多种头颈癌和肛门生殖器肿瘤。目前，HPV相关癌症通常无法治愈，通过标准疗法无法改善。因此，研究人员们将目光投向TCR-T细胞疗法。  

由于HPV导致的上皮癌的肿瘤细胞会表达叫做E7的蛋白   ，因此这些患者一旦接受标准疗法后癌症复发或产生抗体，便无可用疗法进行治愈。  

KITE-439是一种靶向E7蛋白的TCR-T疗法   ，此次试验共有8例转移性HPV-16阳性肿瘤患者接受治疗，这些患者在治疗前均接受过3~7种全身性癌症治疗。  

结果显示，在7例可评估的患者中，3例部分缓解，2例患者疾病稳定。截止数据发布时，缓解期最长可以达到9个月，获得部分缓解的患者分别为   外阴癌、口咽癌和肛门癌患者，其中2名患者曾经接受过抗PD1免疫检查点抑制剂治疗。此外，该研究没有出现限制疗法剂量的毒副作用。  

4 NK细胞疗法

2023年2月23日，《北京经济技术开发区加快建设全球"新药智造"产业高地行动计划（2023-2025年）》发布，其中明确支持的领域包括T细胞、自然杀伤（NK细胞）、树突状细胞（DC）等免疫细胞干预。  

与其他抗癌免疫细胞相比，如细胞毒性T细胞或树突状细胞，NK细胞杀灭肿瘤和病毒感染细胞的作用更强、更有效。它的激活   不需要抗原递呈过程，不用别人通风报信，就可以直接、快速将外来异物（病毒、细菌、感染细胞、癌细胞、衰老细胞等）就地正法。NK细胞游弋在全身血管行使免疫监视功能，它能在第一时间发现并启动免疫防御功能，迅速杀死病变、癌变的细胞，因此被医学界公认为抗癌第一道防线。  

经过几十年的临床研究，世界上已经实现了既增强了NK细胞活性，又成功增加了NK细胞的数量，完成了NK细胞回输体内对抗癌细胞必备的两项基本要求。目前，无论是中国、日本还是美国，NK细胞培养技术都已经非常成熟。  

5 CAR-NK细胞疗法

除了采用体外活化的自体或异体NK细胞治疗外，CAR-T疗法的成功激发了人们对用CAR基因修饰NK细胞来增强其杀肿瘤能力的热情。CAR-NK就是利用基因工程给NK细胞加入一个能识别肿瘤细胞，并且同时激活NK细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体。  

CAR-NK细胞疗法是一个很有前途的临床研究领域，对某些癌症患者具有良好的安全性和初步疗效。与CAR-T细胞相比，CAR-NK细胞具有自己独特的优点，但仍面临着一些挑战。这些挑战包括细胞增殖的改善，使细胞毒性的激活更有效，以及最终找到NK细胞的最佳重建方法。相信解决好这些问题，基于NK细胞优秀的抗肿瘤血统，极有可能在CAR修饰的武装下为肿瘤治疗带来新的突破。  

06 树突状细胞疫苗

癌症疫苗是免疫疗法的一种形式，通过刺激或恢复人体自身的免疫系统，来防止癌症发展或杀灭现有的肿瘤。  

树突状细胞（DC）疫苗是近年来新兴的一种生物治疗恶性肿瘤的方法，已越来越受到肿瘤专家的关注和认可。作为人体免疫防御系统的重要成员，树突状细胞的抗原提呈功能最强，素有免疫系统的“哨兵”之称，因其细胞向外延伸出许多树枝状的突起而得名。  

它主要是通过应用现代的高科技生物技术，采集肿瘤患者的外周血，在体外短时间内诱导培养出大量的树突状细胞，并装备上患者自身没有的免疫细胞，精确“瞄准”并杀伤癌细胞。不仅如此，它还能在患者体内诱发免疫记忆，使患者获得长期的抗癌效应。  

07 CIK细胞疗法

CIK细胞，即细胞因子诱导的杀伤细胞(Cytokine-Induced Killer，CIK)是一种新型的免疫活性细胞，CIK增殖能力强，细胞毒作用强，具有一定的免疫特性。由于该细胞同时表达CD3和CD56两种膜蛋白分子，故又称为NK细胞(自然杀伤细胞)样T淋巴细胞，兼具有T淋巴细胞强大的抗瘤活性，和NK细胞的非MHC限制性杀瘤优点。  

如果说NK细胞是守护人体健康的“第一道防线”，那么CIK细胞无疑就是杀伤肿瘤细胞的“精确导弹”。尤其对手术后或放化疗后患者效果显著，能消除残留微小的转移病灶，防止癌细胞扩散和复发，提高机体免疫力，因此，CIK 细胞被认为是新一代的肿瘤过继细胞免疫治疗的首选方案。  

08 CTL（细胞毒性T淋巴细胞）疗法

对于广大的无法手术的晚期癌症患者，什么细胞疗法可以作为辅助治疗呢？  

近年来，针对这部分患者，研究者们一直在研发新的免疫治疗方案，其中就有CTL（cytotoxic T lymphocytes）技术，即细胞毒性T淋巴细胞。该技术主要是利用癌细胞特有的、正常细胞上没有或者含量很低的蛋白质做诱饵，把外周血中那“万里挑一”的真正能抗癌的淋巴细胞，挑选出来，然后在体外进一步改良和扩增，然后回输给患者。

MTCA-CTL免疫疗法是国内推出的新一代生物免疫治疗模式。在保证非MHC限制性杀伤性NK-T细胞扩增的同时，定向扩增MHC限制性的CD8＋特异性CTL细胞，使其在细胞产品中的比率可达到60%~70％。这种杀伤细胞的共同作用，使杀伤肿瘤细胞的效率更高。

9 复合免疫细胞疗法

此项技术同时将γδT细胞、NK细胞、NKT细胞、杀伤性T细胞、树突状细胞和辅助性T细胞等6种细胞进行活性化，把1000万到2000万个的细胞增殖到20~50亿个,然后将其注入患者体内。将如此重要的免疫细胞同时进行培养，与单独治疗相比大大的提高了治疗的效果。

除部分白血病、恶性淋巴瘤以外，可用于多数癌症的治疗，在难以医治的癌症类型及中晚期癌症中有很好的效果。  

此外，复合免疫细胞对于提高免疫力、强身健体也起到很大的帮助。  

未来可期！细胞免疫疗法是攻克癌症的终极武器！

根据最新统计资料显示，相对于只接受手术、放疗、化疗的晚期肺癌、胃癌、肝癌等患者来说，辅助细胞免疫疗法能够让患者延长生存期，显著提高资料效果。究其原因，就在于细胞免疫疗法的几点优势：

1.手术后或错失手术时机的患者，都需要化疗和放疗，但化疗或放疗无法达到预期效果，  唯有辅以细胞免疫疗法才能达到良好的效果  。

2.  在化疗、放疗间歇期细胞免疫疗法有协同抗肿瘤的作用  ，使患者对化疗和放疗的毒副作用更敏感，增强抗癌作用，  提高肿瘤综合治疗效果  。

3.细胞免疫疗法是恶性黑色素瘤、肾癌等对化疗、放疗敏感的  特殊类型恶性肿瘤的潜在替代疗法  。

4、结合细胞免疫疗法能明显提高肿瘤患者的免疫系统功能，  有利于清除术后残留的癌细胞和微转移灶，明显降低局部复发和远处转移的发生几率  。

5.通过体外扩增后，免疫细胞可直接杀伤肿瘤细胞或激发机体的肿瘤免疫反应，从而达到  控制肿瘤复发转移的目的，从而延长患者生存期，提高生活质量。

6.与传统疗法相比，  细胞免疫疗法更具有针对性，利用人体自身的免疫细胞来杀伤肿瘤，更安全，副作用更小。

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