输血医学案例研究（16）谁是捐献者？

Case 16  Who Is the Donor?

案例16 谁是捐献者？

一名患有高危骨髓增生异常综合征（MDS，Myelodysplastic syndrome）的女性接受了来自一名无关男性捐赠者的 外周血干细胞移植 （Peripheral blood stem cell transplantation），具有9/10 HLA抗原匹配。 移植手术后 第+32天（星期五），她被转移到当地医院。出院通知单（Discharge letter)被传真到血液科秘书处（Secretarial office）。第二天，她的血红蛋白为8.0 g/dl，血小板计数为85×10^9/l，中性粒细胞为4.1×10^9/l。选择2个单位的白细胞贫化红细胞(Leucodepleted red cells)输注给患者。 第1个血液单位 顺利输注 ；在值班顾问的干预下，在 第2个血液单位进行到一半时停止了输血 ，值班顾问意识到这些血液单位 没有受到辐照 （Not irradiated）。

Q1. 血液制品辐照的目的是什么？

A1.   细胞血液制品的辐照（γ或X射线）会导致 供体淋巴细胞凋亡 （Apoptosis），从而在免疫抑制宿主（Immunosuppressed host）中，或者更少见的是，在表面上具有免疫能力的人中，预防 输血相关移植物抗宿主病 （TA-GVHD）。

辐照适应症分为两类（表16.1）：

（a）与患者潜在疾病相关，如异基因或自体造血细胞移植，或使用强效免疫抑制药物（Potent immunosuppressive drugs）；

（b）输注特殊血液制品（例如HLA匹配的血小板）。

在这两种情况下，接受者（Recipient)的免疫系统可能 无法识别 输血单位内的淋巴细胞为外来物并将其消灭；这些淋巴细胞可能在几天内扩大到1000倍，并导致移植物抗宿主病(GVHD)。 一周后，患者出现发热（Pyrexia）（38.2°C），大腿出现皮疹(Rash)。第二天，她的血小板计数为21×10^9/l，中性粒细胞为1.2×10^9/l，血红蛋白为7.9 g/dl。静脉注射1g 甲基泼尼松龙 (Methyl-prednisolone)。

Q2. 您会进行哪些测试来确认TA-GVHD的诊断？

A2. 皮肤活检 (Skin biopsy)显示 表皮 (Epidermis)和 真皮 (Dermis)淋巴细胞浸润(Lymphocytic infiltration)，伴随相邻角质细胞坏死（Keratinocytes necrosis）（“卫星细胞坏死”，图16.1）。在晚期病例中，大疱形成(Bullous formation)是明显的（图16.2）。TA-GVHD的证明需要通过 DNA分析 证明患者血液中的第三方（即输注的单位供体）淋巴细胞；为此，应该召回相关红细胞单位的供体，对其进行基因分型，以获得许多信息基因（Informative genes），并将结果与宿主和造血细胞供体的基因型进行比较（图16.3）。在器官移植的情况下，除非对嵌合（Chimerism）进行仔细分析，否则TA-GVHD可能很难与器官捐献者的淋巴细胞引起的更常见的GVHD区分开来。在上述病例中，TA-GVHD得到了细胞减少恶化（Worsening cytopenia）的支持，这不是由HSC供体的淋巴细胞引起的急性GVHD的特征，因为造血细胞也是供体来源的。

Q3. 采取哪些措施来防止向有TA-GVHD风险的患者输注未经辐照的血液单位？

A3.  一些中心对 所有血液病患者 （或其他潜在风险群体，如新生儿）使用辐照血液制品的“一揽子政策”（Blanket policy），即使这意味着许多患者将在实际上不需要的情况下接受辐照血液制品。 这种策略特别适用于大型中心，这些中心通常有 现场 血液照射器(On-site blood irradiators)。可靠地识别出有TA-GVHD风险的患者是绝对必要的。这些信息存储在输血实验室的计算机系统中，该系统应能 防止发放 未经辐照的血液制品。 如果两个医疗机构之间的沟通出现故障，那么当患者在两个医疗中心之间共同接受治疗时可能会出现问题。 在所述病例中，详细规定着患者输血要求的出院通知单(Discharge letters)于周五传真至血液科秘书处，但直到下周一上午才转交给血库主管或其他负责人。一份详细说明转院患者输血要求的表格，应当从一家医院血库发送到另一家医院的血库（通过传真或电子邮件）；不幸的是，这一点被忽略了。

评论（COMMENTARY） 当 活淋巴细胞 （Viable lymphocytes）输注给 以下宿主 时，可能会发生TA-GVHD：

（a）与移植物（输注的细胞）基因不同，（b）无法对移植物产生反应。 这种情况发生在 免疫缺陷的宿主 中（先天或后天性缺陷），或者发生于 具有免疫功能的宿主中 ，被输注了 足够相似的淋巴细胞 而不被识别为外来淋巴细胞。当 亲属 被用作献血者时，可能会出现后一种情况；在 HLA“单倍型共享” （Haplotype sharing）很常见的人群中也有可能，比如日本人。在美国，将 HLA单倍型供体纯合子 （Donor homozygous）的血液输给同一 单倍型杂合子受体 （Recipient heterozygous）的可能性，在美国不相关的高加索白人中，发生几率为1/7000-10，000，而在日本高达1/874（Dwyre和Holland，2008年）。 临床上，TA-GVHD主要涉及 皮肤 、 肝脏 和 胃肠道 。皮肤病变（Skin lesion）的表现从 红斑 (Erythema)到 出血性大疱 (Hemorrhagic bullae)不等，最初可能被误认为是病毒性或药疹（Drug eruptions）。胃肠道表现包括 恶心 (Nausea)、 呕吐 (Vomitting)和 腹泻 (Diarrhea)；肝功能障碍本身表现为 黄疸 （Jaundice），肝功能测试显示 胆汁淤积 （碱性磷酸酶、结合胆红素和γ-谷氨酰转移酶升高）。与造血干细胞移植的GVHD不同， TA-GVHD的骨髓衰竭是一致的 （Uniform）。

同样，在肝移植后罕见的GVHD中，移植器官得以幸免（Spared），并且临床没有肝功能障碍的表现。TA-GVHD 的发病时间通常为 输血后2–30天 。死亡率非常高，在记录在案的病例中 高达90%或更高 。因此，预防至关重要。预防措施包括对易感患者(Susceptible patients)进行 血液制品辐照 （表16.1）。

由于TA-GVHD风险患者的识别可能 充满错误 （如上述案例研究），或者由于真正缺乏新的免疫抑制或化疗方案的证据， 一些中心 选择为 所有血液系统恶性肿瘤患者辐照血液制品 。 这种“零风险”策略的一个例子是， 日本 为所有65岁以上的受者(Recipient)提供辐照血液制品（Klein，2006年）。 在加拿大、法国和英国引入普遍的“ 减白细胞 ”（Leucoreduction）血制品，似乎降低了TA-GVHD的发病率，然而，考虑到TA-GVHD的罕见性，如果没有大规模的研究，很难确定这一点。 根除TA-GVHD 的更大潜力可能是使用 病原体灭活 (Pathogen-inactivation) 技术，使用基于 补骨脂素 （Psoralen）或 核黄素 （Riboflavin）的系统，该技术可以 消除活淋巴细胞 （Viable lymphocytes），并且已经在一些欧洲国家使用。

参考（References）

1. 1.Dwyre DM, Holland PV. Transfusion-associated graft-versus-host disease. Vox Sang. 2008;95: 85–93.

2. 2. Klein HG. Transfusion-associated graft-versus-host disease: less fresh blood and more gray (Gy) for an aging population. Transfusion. 2006;46:878–80. （完）

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