基因疗法一劳永逸，ASO从头改变，但我选小分子

PREFACE

前言

近期，各大生物制药公司发布了Q1业绩。罗氏用于治疗SMA的Evrysdi Q1销售额增势十分亮眼，超越诺华的Zolgensma，离渤健的Spinraza仅一步之遥。

全球SMA治疗药物市场处于三足鼎立的状态，而Zolgensma还未在国内获批上市，目前处于临床三期阶段。

由于“天价”、“医保谈判”、“治疗罕见病”等标签，这三个药物多次登上热榜，大家都不陌生，在其售价谈判、销量增减的市场数据背后，能否得以窥见三种大不同的药物类型在罕见病领域悄然浮现的未来趋势。

01、Evrysdi正在蚕食Zolgensma和Spinraza市场

根据罗氏Q1财报，Evrysdi销售额4.08亿美元，同比增长62%，全球范围内共有超过8500名患者接受治疗，表现非常亮眼。

罗氏Q1财报（来源：罗氏官网）

根据诺华Q1财报，Zolgensma销售额3.09亿美元，同比下降14%。

诺华Q1财报（来源：诺华官网）

根据渤健Q1财报，Spinraza销售额为4.43亿美元，同比减少约6.3%。

渤健Q1财报（来源：渤健官网）

从三家公司公布的2023 Q1数据来看，Evrysdi销售额超越了Zolgensma，离Spinraza仅一步之遥，疯狂蚕食SMA药物市场，有望成为最畅销的SMA药物。

02、基因疗法、ASO很强，但我选小分子

SMA（ Spinal Muscular Atrophy，脊髓性肌萎缩症）是一种“罕见”的遗传性神经肌肉疾病，每6千到1万个新生儿中，就有一人可能患病，每47到72个人中，就有一人可能携带致病基因。它属于常染色体隐性遗传性疾病，由运动神经元存活基因1（SMN1，定位于5q13.2）突变导致发病,。SMN1 最常见的致病突变是第 7 外显子缺失。

人体内SMN1是编码形成SMN蛋白的主要基因，但当SMN1不能正常发挥作用时，SMN2能补偿其功能。二者序列大部分相同，不同之处在于第7外显子6号核苷酸位点处，SMN1为C，SMN2为T。这导致SMN2 mRNA剪接时跳过第7外显子，表达出截短的SMN蛋白SMNΔ7，不稳定，容易被分解（图1），因此，SMN2仅能产生少量全长SMN蛋白。

图1[1]

基于以上SMN1和SMN2的致病原理，目前已有的三种治疗药物分为以下两种策略：

作用于SMN2 基因转录剪接过程：通过反义寡核苷酸（ASO）或其他口服小分子药物调节SMN2基因转录和剪接过程，促进完整的全长SMN蛋白合成

SMN1基因替代疗法：由腺相关病毒（AAV）介导的SMN1基因替代疗法，以纠正SMN1基因缺陷，恢复全功能SMN蛋白的表达

调节SMN蛋白的主要方法[2]

1、Evrysdi

Evrysdi是第三个获得FDA批准用于2月龄及以上的儿童治疗SMA的治疗药物，属于小分子药物。Evrysdi通过调节SMN2基因mRNA的剪接，提高能够表达正常SMN蛋白的mRNA水平，从而增加全功能SMN蛋白表达量。

Evrysdi给药方式：在家口服即可。

2、Spinraza

Spinraza是一种反义寡核苷酸（ASO）。它特异性结合于SMN2基因外显子7的剪接抑制序列，促进SMN2外显子7的正确剪接，提升全长SMN2转录的表达，从而增加SMN蛋白表达量。

Spinraza给药方式：鞘内注射。

3、Zolgensma

Zolgensma是一种基于腺相关病毒9型（AAV9）载体的基因疗法，通过AAV9病毒载体引入人SMN1基因，透过血脑屏障直接递送，直接增加体内SMN蛋白的表达。

Zolgensma给药方式：单次静脉注射。

以上三种药别分属于小分子药、ASO和AAV9基因疗法。三种药物类型在SMA药物市场的表现从另一个角度体现出它们未来在罕见病药物市场的发展趋势。

Evrisdy只需在家口服，并且定价远低于基因疗法，在2023Q1市场销售额超越Zolgensma，体现出患者对小分子药物用法和价格的认可。通常来说，小分子药物通过口服或注射的方式给药，制备和生产成本相对较低，同时具有较好的药效，目前还有其他小分子药物用于治疗，如治疗肌营养不良症的Ataluren。预计在未来，小分子药物将继续发挥在罕见病治疗中的重要作用。

AAV9基因疗法Zolgensma相比于传统药物，在治疗效果方面十分吸引人，高昂的治疗费用，远非普通家庭可以承担。并且目前基因疗法还面临着一些安全性、稳定性等问题，但随着CGT行业的发展，成本预计将逐渐降低，在疗效和成本的杠杆逐渐趋于平衡，基因疗法拥有非常广阔的市场前景

ASO类药物Spinraza可以改变RNA的表达，从而影响蛋白质的产生，具有良好的疗效，随着该技术的进一步发展和成本的降低，ASO类药物的市场前景也将逐渐扩大。

总的来说，在罕见病领域，小分子药物、基因疗法和ASO等不同类型的药物都有各自的优势和不足。随着技术的不断发展和成本的降低，这些药物将越来越多地应用于临床治疗，为罕见病患者带来更多的希望和康复机会。

SUMMARY

小结

全球已知的罕见病约7000多种，其中仅有不到10%的疾病有已经批准的治疗药物或方案，罕见病领域存在大量未满足的临床需求。

近年来，罕见病领域也成了热门的投资领域，罗氏、辉瑞等MNC活跃在罕见病交易市场，配置适当的罕见病资产，对罕见病市场的回报看好。

随着基因治疗、核酸药物等药物技术、数字化医疗技术的进步，基因组学技术的普及，在配套的政策支持下，罕见病领域将大步流星，为患者带来更多的治疗希望。

参考资料：

[1] Arbab M, Matuszek Z, Kray KM, et al. Base editing rescue of spinal muscular atrophy in cells and in mice. Science. 2023;380(6642):eadg6518.

[2] Chiu W, Hsun YH, Chang KJ, et al. Current Genetic Survey and Potential Gene-Targeting Therapeutics for Neuromuscular Diseases. Int J Mol Sci. 2020;21(24):9589.

注：资料转载自各大公司官网、公开信息源。版权归原作者所有，仅供读者学习、研究或者欣赏，不得用于商业用途，如涉及作品内容、版权和其他问题，请在30日内联系删除；本公众号对转载、分享的内容、陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的真实可靠性或完善性提供任何明示或暗示的保证，仅供读者学习、参考。

END

打赏