Annals of Surgery发文探讨肠道菌群代谢产物对术后谵妄的影响

沈世乾 / 谢仲淙 / 陈迁 教授 团队开展临床和基础研究，探索肠道菌群代谢产物（Indole-3-Propionic acid, IPA）与术后谵妄（postoperative delirium, POD）发展的关系，相关研究成果于2023年4月在线发表于国际外科学领域最具代表性的杂志《美国外科学年鉴》（Annals of Surgery，IF:13.787）。

研究背景： 术后谵妄（POD）是老年手术患者最常见的并发症，发病率约9～50%。随着我国社会人口老龄化以及外科、麻醉学科的进步，老年老龄患者接受手术的比例和绝对数量逐年攀升，POD患者也大幅度增加，严重影响患者生活质量和长期预后。然而，由于POD病理机制复杂，迄今为止仍缺乏有效防治手段。近些年，许多研究表明肠道菌群代谢产物与许多中枢神经系统疾病的发生发展有密切关系，如帕金森、老年痴呆、神经源性疼痛等。越来越多的证据也提示肠道菌群代谢产物在POD的发病机制中扮演重要角色，但具体作用机制尚不明确。

研究方法： 本研究首先开展了一项前瞻性队列研究，使用液相色谱-串联质谱法（LC-MS）分析POD患者血液中代谢产物的变化情况，并筛选出与POD密切相关的肠道菌群代谢产物。然后，构建POD小鼠模型，采用各种方法干扰肠道菌群产生IPA，使用标准化的成套测验包括新物体测试、Y型迷宫、旷场实验和食物包埋实验评估小鼠谵妄样行为，进一步验证IPA与POD的关联。最后，采用化学遗传方法对IPA影响POD的中枢神经环路机制进行深入探索。

研究结果及意义： 本研究共纳入103例择期行骨科手术的患者，POD发生率为16.5%（17例），采用LC-MS对患者血液肠道菌群代谢产物分析发现术前血浆IPA的基线水平与POD的发生呈显著负相关。这种关系在POD动物模型中也得到了验证：术前采用抗生素干扰肠道菌群降低IPA水平，麻醉手术后小鼠更易发生POD；而外源性补充IPA可以缓解POD的发生。同时，我们对小鼠的血浆和粪便进行代谢组学和基因组学检测，发现IPA水平下降与C. spo和 Peptostreptococcus菌群有关。为了进一步验证IPA与POD的关系，我们给Germ-free小鼠采用灌胃的方式补充突变型 C. spo，然后对小鼠进行麻醉手术，行为学试验结果提示IPA缺乏组小鼠更易发生POD。神经元线粒体衰老与POD的发生存在密切的联系，而PGC-1α对维持神经元线粒体功能发挥至关重要的作用，我们通过体内外实验发现IPA影响海马组织中PGC-1α的表达。此外，PGC-1α与中间神经元的功能存在密切的关系，我们采用化学遗传学方法干扰中间神经元的功能，发现中间神经元功能紊乱小鼠更容易发生POD，而过表达海马中间神经元PGC-1α的表达可以降低POD的发生。上述一系列临床和基础研究表明肠道菌群代谢产物IPA是参与POD发病机制的重要分子，不仅为POD神经病理机制研究提供了新的思路，也为探索POD防治策略提供了重要的科学线索，具备临床转化的价值，有望缓解目前POD治疗难的临床困境。 

作者介绍

本研究在国内外麻醉及外科学领域研究者的密切合作下完成，哈佛大学麻省总医院访问学者周雪博士和吴信波博士（现任职同济大学附属第十人民医院脊柱外科）是该研究的共同第一作者。麻省总医院麻醉、重症与疼痛医学科沈世乾副教授和谢仲淙教授以及麻省理工学院陈迁教授（现任职于中国科学院上海药物研究所）为本文的共同通讯作者。值得一提的是，沈世乾教授长期从事肠道菌群与麻醉、疼痛相关研究，相关成果先后发表在国际权威期刊，包括Nature Neuroscience、Journal of Clinical Investigation、Anesthesiology、Pain等杂志，主持R01、R03、R21、R33等多项NIH资助项目；其实验室不仅拥有活体双光子成像、光遗传学、化学遗传学、神经示踪 等神经科学研究的前沿技术，还与Massachusetts Institute of Technology、Emory University、McGill University、University of Maryland等一流科研机构建立密切的合作关系。

原始文献： https://journals.lww.com/annalsofsurgery/Abstract/9900/Indole_3_Propionic_acid,_A_Gut_Microbiota.444.aspx    

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