【论肿道麻】循环肿瘤细胞-血细胞相互作用的生物学特征和临床意义

循环肿瘤细胞（CTCs）是从实体肿瘤原发灶或转移灶脱落的肿瘤细胞，其作为肿瘤的“种子”在外周血循环中散播，为肿瘤寻找和开拓新的家园。研究表明，癌症患者血液中检测到的CTCs数量与其较差的预后相关。因此，了解CTCs在血液微环境中的传播机制以及与其它细胞之间的相互作用，有助于我们更好地识破肿瘤的转移计划，并开发出更有效的治疗策略。2022年8月，Harriet Wikman等研究者在《Cell Reports》杂志上发表了一篇题为《Circulating tumor cell-blood cell crosstalk: Biology and clinical relevance》的回顾性研究，一方面对CTCs与血细胞的相互作用进行回顾；另一方面深入讨论了这些相互作用作为生物标志物或作为抗转移治疗靶点的潜在临床意义。现介绍如下：

背景  

由于癌症患者血液中检测到的CTCs数量增加与较差的预后相关，了解血液中CTCs的生存机制非常重要。肿瘤细胞在远处转移部位成功生存，需要克服几个关键步骤的障碍，这个多步骤的过程，称为转移级联：癌细胞逃离他们的原发部位，在血液中循环肿瘤细胞（CTCs）通过血管壁外渗种植到遥远的组织，然后适应和生长。一旦CTCs到达并定居在远处的器官，它们被称为弥散性肿瘤细胞。在这些步骤中，肿瘤细胞会遇到各种微环境，CTCs与不同的血细胞相互作用，包括血小板、红细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、自然杀伤（NK）细胞、淋巴细胞、内皮细胞和癌症相关的成纤维细胞。

由于CTCs被认为是转移的种子，它们的检测和分子生物学特征与早期肿瘤具有很高的临床相关性。然而，在癌症的早期阶段检测CTCs仍然是一个挑战，因为早期肿瘤CTCs计数远低于晚期转移性肿瘤。数据表明在血液播散过程中，CTCs与大量不同种类的血细胞相互作用，如血小板、中性粒细胞和单核/巨噬细胞（图1；表1），内皮细胞和癌症相关成纤维细胞（CAFs）。通过操纵周围正常细胞的细胞功能，癌细胞可以在“恶劣”的血液环境中生存下来，并促进CTCs外渗到远处的部位。

图1. 外周血中的CTC-免疫细胞相互作用

表1. CTC-血细胞直接和间接相互作用的结果总结

CTCs、异型和同型CTC团簇

临床和实验数据表明，单个CTCs和CTC团簇之间的生物学特征可能存在差异。一般来说，血液中CTC团簇的检出意味着肿瘤进展。然而，一项大型回顾研究显示，相较于CTC团簇，临床样本中CTCs的数量与预后相关性更强，某些治疗方案可以导致CTC团簇的释放，却不会导致转移形成的增加。CTC团簇易困在较小的毛细血管中，引起脑梗死和肺栓塞，对患者预后产生负面影响。 

大多数CTC团簇由2-6个细胞组成，还有超过20个细胞的团簇。这些CTC团簇的构成，有CTCs(同型簇）或CTCs和其他细胞的混合物（异型簇）。异型簇可以由不同类型的白细胞（如中性粒细胞、淋巴细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞）或血小板组成。即使在一个患者的血液中也可以检测到不同类型的簇。CTCs也与非造血细胞相互作用。Duda等使用肺癌小鼠模型显示，如果CTCs与成纤维细胞形成异型簇，则CTCs具有生存优势。研究表明，CD105-和CD14阳性的成纤维细胞对于胰腺癌和胆管癌患者的体外CTC簇的形成是必不可少的。最近，Sharma等人在早期（M0,4.8%）和晚期（M1,10%）乳腺癌患者中发现了循环CTC-癌症相关成纤维细胞（cCAFs）异型簇。此外，小鼠模型显示，CTC-cCAFs簇比同型CTC簇具有更高的转移潜能。大量数据显示，与单一CTCs相比，CTC簇更罕见，在动物模型中具有更高的转移潜能，患者预后更差。 

CTCs和骨髓造血细胞的相互作用 

血液中的细胞成分来自于骨髓中的造血干细胞（HSC）。造血干细胞是多能细胞，可分裂产生两种不同的谱系，淋巴祖细胞和髓系祖细胞，产生粒细胞、巨噬细胞、树突状细胞（DCs）、红细胞（RBC）以及巨核细胞（MKs）和血小板。

血小板和MK  

MK是一种很大的（直径50-100毫米）的罕见细胞，在骨髓中经历分化过程以产生血小板。此外，MK也在骨代谢中发挥作用，例如，抑制破骨细胞功能和增强成骨细胞增殖。血小板是一种小的无核细胞碎片，具有典型的盘状形状，直径范围为1 -3毫米。血小板的主要作用是维持血管系统的止血，促进血管损伤部位的愈合。众所周知，血小板与CTCs相互作用可促进CTCs播散。CTCs和血小板之间相互作用描述如下：(1)CTCs可以诱导血小板活化；(2)血小板保护CTCs免受剪切应力和失巢凋亡；(3)血小板介导癌细胞的免疫逃避。CTCs与血小板相互作用导致其激活和聚集，其机制仍有待确定。 Ward等人2018年的研究表明，肿瘤细胞上表达的CD97可能参与血小板活化，导致颗粒分泌，包括ATP的释放，促进CTCs逃逸出血流，从而促进转移。此外，血小板有许多粘附分子，包括整合素（aIIbb 3）、选择素（P-选择素）、富亮氨酸糖蛋白（PSGL-1和GPIb/V/IX ）和免疫球蛋白超家族蛋白（PECAM1），允许它们在CTCs周围形成“盾牌”，保护它们免受血液中的物理压力。血小板-CTC聚集也具有保护CTCs免受血管感染的作用。血小板通过激活Yap1信号来改善癌细胞的缺氧抗性。

血小板除了为肿瘤细胞在循环中发挥屏障和抵御缺氧的作用外，还可以帮助CTCs逃脱主要组织相容性复合体I（MHCI）介导的NK细胞识别。血小板可以迅速覆盖肿瘤细胞，而且，CTCs可以通过将含有膜泡的血小板来源的MHCI转移到肿瘤细胞表面，获得“假正常”表型，保护它们免受NK细胞的识别。此外，CTC偶联的血小板会导致趋化因子的释放，促进其他粒细胞的招募，如中性粒细胞。除了直接接触，活化的血小板还产生影响CTC EMT表型的分泌因子和细胞因子，如TGF-b和组织因子的增加。血小板诱导的CTC免疫逃逸机制包括诱导NKG2D配体的脱落，从而减少激活信号NK细胞杀死肿瘤细胞以及NK细胞抑制配体的表达，如糖皮质激素诱导TNF相关配体。随着对血小板-CTC相互作用的了解，研究发现了这些相互作用如何成为药物靶点，以及如何抑制血小板-CTC连接以减少转移。然而，抗凝治疗仍未常规治疗癌症患者。虽然血小板对转移的贡献已经被广泛地描述了，但MK的作用还不太明确。与血小板相比，MK通常停留在骨髓中，很少有报道被释放到血液循环中。虽然高血小板计数与癌症较差的预后相关，为转移表型提供了选择驱动因素，但最近有研究显示，循环MK与良好的患者生存预后相关。

中性粒细胞和中性粒细胞胞外陷阱

中性粒细胞是组织和血液中最丰富的WBCs类型。这些髓系细胞以终末分化状态从骨髓中释放出来，作为炎症和感染的第一反应者，是第一个到达炎症部位的细胞。通常可以观察到，癌症患者的外周血中中性粒细胞含量有所增加。外周血中中性粒细胞-淋巴细胞比率升高是实体肿瘤和白血病总生存率较差的独立预后因素。另一方面，中性粒细胞也可以抑制肿瘤的生长和转移，因此具有抗肿瘤的作用。与巨噬细胞类似，其抗肿瘤作用可能来自于中性粒细胞所经历的不同极化状态。N1极化的中性粒细胞表现出抗肿瘤作用，而N2中性粒细胞表现出促肿瘤表型。

CTCs可以作为单细胞检测到，也可以在WBCs的同型和异型簇中检测到。中性粒细胞的基因表达谱显示ARG1、CXCL1、CXCL2、CXCL10、CCL2、CXCR2和VEGFA水平升高，这类似于肿瘤前N2样细胞。此外，VCAM-1已被证实是介导CTC-中性粒细胞相互作用的关键蛋白，可导致增殖和转移形成。VCAM-1还被证实介导了CTCs和中性粒细胞的相互作用。在炎症反应中，中性粒细胞通过三个关键步骤进行跨内皮迁移：中性粒细胞滚动、粘附和迁移。虽然最初的结合和中性粒细胞滚动是通过选择素介导的，但中性粒细胞附着在内皮细胞表面及其迁移也需要中性粒细胞上表达LFA-1和Mac-1，以及内皮细胞上的ICAM-1。通过同样的相互作用，中性粒细胞可以附着在CTCs上，肿瘤细胞粘附在血管上，最终跨内皮细胞迁移和细胞外基质重构。Spicer等人发现ICAM-1是通过Mac-1介导活化的中性粒细胞和通过ICAM-1介导CTCs相互作用的关键分子，能促进小鼠模型中肝转移的形成。这些CTC-中性粒细胞簇可能通过与内皮细胞结合，从而增强其外渗。此外，来自肺毛细血管中的黑色素瘤的CTCs已被证明可以分泌IL-8来吸引中性粒细胞，进而增加中性粒细胞上Mac-1的表达，从而促使中性粒细胞和表达ICAM-1的肿瘤细胞的抗剪切结合。阻断中性粒细胞IL-8受体CXCR1和CXCR2可以进一步下调Mac-1的表达，从而减少黑色素瘤的外渗。此外，肺癌肝转移模型显示，中性粒细胞可以通过在CTCs表面含有Sialyl-Lewis X部分的选择素配体来增强CTCs对肝窦内皮细胞的粘附。

作为先天免疫反应的一部分，中性粒细胞吞噬作用使病原体失活，随后通过蛋白水解酶、抗菌蛋白和活性氧使其降解。除了吞噬作用，活化的中性粒细胞也能够经历一种称为NETosis的特定形式的细胞死亡，通过这种形式，它们释放中性粒细胞胞外陷阱（NETs）到由DNA以及脱颗粒产生的蛋白水解酶组成的细胞外空间。NETs的形成与血管功能受损、血栓形成和炎症加剧有关，这可能归因于G-CSF和IL-8血浆水平的升高。NETosis在这些陷阱中捕获CTCs，这与转移形成增强相关，从而导致CTCs向内皮细胞动员的增加和血管通透性的增加。体内异种移植模型上，循环肺癌细胞可以被NETs捕获，从而导致肝微转移形成的增加。此外，NET的形成可以被DNAse或中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂所抑制，从而消除这些作用。CTCs和NETs的b1-整合素表达对于CTC与NETs的体内外粘附至关重要，而DNAses可以破坏这种粘附。

主要在小鼠模型中进行的工作已清楚表明，CTC-中性粒细胞簇的形成会导致转移潜能增强。在机制上，这似乎是通过将肿瘤细胞包裹在内皮细胞上，并破坏内皮屏障，最终导致CTCs的外渗。同样，NETs通过释放DNA和蛋白水解酶来捕获CTCs，从而使其附着在内皮细胞上。

RBC   

红细胞占成人细胞总数近85%，是血液中的功能成分，负责运输气体和营养物质。尽管红细胞在人体中含量丰富，但红细胞在癌症中的作用研究甚少。红细胞分布宽度（RDW）是一种衡量红细胞体积变化的指标，在许多癌症中都与不良预后相关，如肺癌、乳腺癌和胃癌。有人认为，循环中未成熟红细胞的增加可能是RDW值上升的原因。

关于CTCs，癌细胞表达红细胞的两种主要血红蛋白之一β-红蛋白，促进血源传播过程中细胞存活，并可能在介导活性氧（ROS）的隔离中发挥潜在作用。关于红细胞与肿瘤细胞的直接相互作用，Helwa报道肿瘤细胞通过半乳糖凝集素-4与红细胞相互作用。另外两项独立研究表明，乳腺癌和晚期非小细胞肺癌中红细胞膜蛋白组成发生改变。此外，最近有报道称红细胞可以结合细胞游离DNA，这导致了病理环境中的先天免疫激活，揭示了红细胞在炎症中以前未被重视的作用。此外，在癌症患者中通常会发现凝血状态的改变。与红细胞在止血和血栓形成中起次要作用的过时观点相反，越来越多的证据表明，红细胞在凝血及其疾病中具有生物学和临床上的重要功能。增强的红细胞增多（红细胞凋亡样细胞死亡）可缩短循环红细胞寿命，并赋予其促凝血表型。这一现象参与了癌症患者贫血、微循环受损和血栓形成前风险增加的发病机制。此外，红细胞可以通过化学信号或粘附的红细胞-血小板相互作用直接调节血小板反应性。CTC与微血管壁的粘附取决于血液的粘度，因此，RBC的聚集使CTCs能够以较低的流速稳定地沿着血管壁滚动。然而，其提高肿瘤细胞在血液中的存活机制仍有待确定。

巨噬细胞和与癌症相关的巨噬细胞样细胞 

巨噬细胞是从单核细胞前体分化出来的组织常驻细胞，通过清除和修复受损细胞和基质来协调炎症反应维持稳态。与特征明确的肿瘤-巨噬细胞相互作用相比，巨噬细胞和CTCs的相互作用目前尚不清楚。据报道，CTCs可以通过CD47直接与巨噬细胞相互作用，CD47可以与巨噬细胞融合受体SIRPa结合，赋予CTCs抗吞噬信号。CD47/SIRPa轴是一种髓系特异性免疫检查点，限制了造血干细胞的巨噬细胞清除，但可被血液系统和恶性肿瘤利用。此外，Adams等人将非典型循环巨噬细胞群体定义为癌症相关巨噬样细胞（CAMLs）。该群体由髓系巨细胞（CD14+/CD11 c+）组成，细胞核扩大，血细胞标记物CD45阳性，但也表达上皮标记物，如CK8/18、19和EpCAM。根据他们的研究，CAMLs可以通过与CTCs结合或通过吞噬似乎具有上皮表型的细胞来与循环中的CTCs相互作用。

在结直肠癌中，肿瘤相关的巨噬细胞诱导EMT程序，以增强CTCs在血液中的释放和转移。巨噬细胞-肿瘤细胞可以在各种癌症患者中与CTCs融合，但在健康个体中却不能融合。巨噬细胞可以在吞噬凋亡癌细胞时获得上皮标记物（角蛋白和EpCAM）以及干细胞标记物（Oct4）的表达，定义了“肿瘤巨噬细胞”的概念。这些肿瘤巨噬细胞在健康献血者的血液中始终缺失，提示其作为癌症的生物标志物可能具有临床价值。此外，Gast等人描述了肿瘤细胞与巨噬细胞的融合发生在体内，并可以产生具有各种表型组合的杂交细胞，表现出增强的转移行为。

目前尚不清楚是否所有具有上皮细胞和巨噬细胞样特征的循环非典型细胞都来自细胞融合，还是其中一些来自吞噬作用或肿瘤细胞和巨噬细胞之间的其他直接或间接的相互作用。尽管如此，已发表的关于具有上皮和巨噬细胞特异性标记物的非典型循环细胞的研究强烈表明，它们在肿瘤侵袭及其预后中具有潜在相关性。

髓系源性抑制细胞 

髓系源性抑制细胞（MDSCs）是一组来自骨髓髓系干细胞谱系的异质性免疫细胞，具有很强的免疫抑制功能。MDSCs与其他免疫细胞，包括NK细胞和T淋巴细胞相互作用，以调节其功能。在癌症患者循环中发现的MDSCs数量显著增加且与CTC数量的增加有关。Sprouse等人在患者血液中发现了CTC-MDSC簇，进一步的体外分析表明，CTC-MDSC 簇诱导MDSCs致瘤分化，通过ROS和Notch信号通路激活CTC。在胰腺癌患者的门静脉血中也显示了类似的结果，体外培养的门静脉MDSCs和CTCs自发地与周围的其他细胞形成簇，促进CTC的增殖和迁移。 

树突状细胞  

树突状细胞(DCs)是先天免疫反应和适应性免疫反应之间的重要介质。它们的主要作用包括抗原呈递，因此是组织中T细胞反应的诱导剂。树突状细胞在其造血来源和基因表达模式方面形成了一个异质性组，因此可以来自髓系和淋巴系，这取决于它们的亚型。在血液循环中，传统树突状细胞的两种主要亚型（cDC也称为髓系树突状细胞，或mDC），即cDC1型和cDC2型，以及属于淋巴来源的浆细胞样（pDCs）。但由于树突状细胞的免疫激活特性，一些研究表明，树突状细胞的上调有利于各种肿瘤的生存，从而使其成为免疫治疗和癌症疫苗接种的一种有趣的细胞类型。

CTC阳性诱导树突状细胞上几种蛋白的表达变化。例如，CTC阳性的乳腺癌患者通过循环CD11c诱导TLR2、TLR4和TLR8的表达增加树突状细胞，而TLR3表达降低。此外，Wei等最近通过体内成像流式细胞术系统证明了血液中循环树突状细胞和CTCs的直接相互作用，此外，这还发现CTC-DC簇的移动速度低于单个CTCs或DCs，可能是由于这些簇比单个细胞更大。这种较慢的运动可能导致对血管粘附的增加，最终导致外渗和转移形成的增强。然而，目前为止，还没有发现促进这两种细胞群之间的新型直接相互作用分子。 

CTCs和淋巴样细胞的相互作用 

淋巴样细胞谱系产生两种不同类型的细胞: NK细胞和淋巴细胞。这两种细胞类型通过抗体依赖和非依赖性的机制相互补充，将适应性免疫反应与先天免疫反应联系在一起。NK细胞通过不断调控肿瘤的生长，在预防癌症转移中发挥关键作用。虽然NK细胞在预防转移中的作用是无可争议的，因为这些细胞的增加大多会导致良好的预后，但淋巴样细胞的作用并不明确。然而，这两种细胞类型对于已经建立的及目前正在研究的新兴免疫疗法都是至关重要的，例如在免疫检查点抑制或过继性NK细胞治疗中，其可以独立于肿瘤抗原发挥作用。

NK细胞   

NK细胞在骨髓和次级淋巴器官（如淋巴结、脾脏、扁桃体和胸腺）内成熟和分化，是先天淋巴免疫系统的关键组成部分，对病原体（如感染病毒的细胞以及肿瘤）做出快速反应。

它们的典型特征是CD3-CD56 +表达模式。NK细胞一般存在于血液中很难进入实体组织，因此NK细胞能够消除高活动度的循环肿瘤细胞（CTCs），尤其是血液中的。除了剪切应力外，它们也是CTCs在血液中生存的主要威胁，因此被认为是转移形成的重要抑制因子。NK细胞通过多种不同的激活或抑制受体来发挥其细胞毒性。激活受体与肿瘤细胞上的MHCI类多肽相关序列A/B（MICA/MICB）分子结合，随后激活细胞毒性NK细胞反应。

在乳腺癌患者中，既往研究表明致癌miR20a通过下调血液循环中乳腺癌干细胞样细胞中的MICA/B，引起对NK细胞防御的抵抗以及肺转移的增加。NK细胞的免疫应答机制主要包括三种途径：(1)溶细胞颗粒的胞外释放，其中包含细胞毒性分子，如颗粒酶B和穿孔素，随后诱导靶细胞凋亡。(2) 介导IFN-γ的释放，从而激活进一步的免疫细胞，如树突状细胞。NK细胞释放的其他细胞因子包括不同的白细胞介素、前列腺素E2、TNF、生长因子和趋化因子。因此，它们的抗原独立防御机制是先天免疫反应和适应性免疫反应之间的强有力桥梁，并增强肿瘤抑制性免疫反应。(3)经激发的NK细胞在其细胞表面表达诱导死亡的配体，如FASL和TRAIL，与它们各自的受体结合，激活靶细胞中胱天蛋白酶依赖性细胞凋亡。 

最近，Que等人的研究表明，Jinfu-kang可以在体外诱导NK细胞中FasL的表达和TNF的分泌，这通过激活CTC细胞系中的Fas/FasL信号通路诱导细胞凋亡，表明NK细胞与CTCs之间存在机制联系。在体内，这可以增加CTCs消除，抑制CTCs的肺转移。最近，Lo等人的一项体内研究表明，虽然NK细胞成功地消除了小鼠血流中的单个CTC，但CTC簇对NK细胞介导的细胞毒性表现出了耐药性。他们进一步表明，相较于上皮表型细胞，与乳腺癌细胞共同培养的NK细胞对间质细胞具有更高的细胞毒性活性。由于激活NKG2D NK细胞配体的增加以及肿瘤细胞上MHC I类分子的下调，因此在接受EMT的那些细胞中，NK细胞介导的免疫压力增加。这与Soto等人的体外研究结果一致，他们发现NK细胞通过上调细胞表面的NKG2D配体，增加间质肿瘤细胞的活性。然而，这与胡等人的研究形成了鲜明对比，他假设EMT通过下调NKG2D配体ULBP1，最终导致CTCs的免疫逃逸。 

总的来说，NK细胞数量的增加非常有利于癌症患者的生存。在几种不同的肿瘤CTC阳性、转移性患者中，NK细胞的细胞毒性和细胞溶解活性往往受损。此外，癌症患者血液中的NK细胞总数通常与CTCs的数量呈负相关。NK细胞计数和CTCs之间的正相关性也已被描述，并且NK细胞的特定亚群（CD56highCD16low）与较短的总生存率相关。NK细胞的增加是对NK细胞活性受损的补偿，还是通过上调NK细胞的数量来应对高肿瘤负荷和循环中CTCs，目前尚不清楚。恢复NK细胞的丰富度和活性对抑制转移扩散具有显著作用，这使得NK细胞介导的免疫疗法成为靶向患者CTCs的一种有前途的工具。 

淋巴细胞  

T和B淋巴细胞构成了适应性免疫应答。在过去十年中，虽然B淋巴细胞就其癌症预后价值获得了越来越多的关注，但迄今为止还没有CTC-B细胞相互作用的描述。由于T细胞可分为许多不同的亚型，因此这些细胞与肿瘤细胞或CTCs的结合所产生的免疫反应也在很大程度上取决于其环境，目前尚不完全清楚。一般来说，CD8+T细胞数量的增加似乎有利于生存，而CD4+Treg的增加通常与疾病进展相关。在乳腺癌中，CTCs数量与瘤内、瘤周Tregs数量以及原发肿瘤大小呈正相关，与CD4+和CD8+T细胞呈负相关。同样，在NSCLC中，CTCs与Treg的数量成正相关，与CD3+、CD4+、CD4+/CD8+数量呈负相关。免疫检查点疗法的引入已经被证明是实体肿瘤中癌症治疗的成功工具；此外，越来越多研究分析PD-L1在CTCs上表达的优势，因为其上调可以抑制T细胞的诱导。最近的研究显示，放射治疗后，PD-L1+CTC的数量显著增加，这与较差的预后有关。尽管有大量的相关研究，但关于其机制的研究仍然缺乏。 

总结

CTCs和血细胞之间受体-配体相互作用的机制，可能促进肿瘤患者免疫治疗新策略的发展。在这种情况下，液体活检测量可以作为一个强有力的工具来确定哪些患者可能受益最大，并通过连续的包括CTCs和宿主细胞的特征的血液测试来监测治疗方法。预测治疗的成功和监测治疗形成的肿瘤演变可能衍生个体化医疗的新概念，从而防止转移进展，提高癌症患者的生存。

最近在肿瘤学中实施的免疫疗法已经证明了重新激活免疫系统来清除癌细胞的巨大作用。PD-L1在肿瘤细胞上的表达以及与T淋巴细胞结合抑制信号的能力可以通过使用抗PD-L1/PD-1抗体来逆转。已经有许多研究量化了PD-L1在CTCs上的表达，一些研究显示了其预后价值，这表明在未来实施CTCs在临床免疫肿瘤试验中的重要性。虽然已经有人提出CTCs是跟踪治疗的有用工具，但对于PD-L1的表达是阴性还是阳性的预测标记，在该领域还没有明确的立场。

最近的一项meta分析显示，表达PD-L1的CTCs患者比不表达PD-L1的CTCs患者生存时间更短。除了CTCs与淋巴细胞的相互作用外，更多的细胞类型正在成为新的研究目标。由于大量不同的激活和抑制受体，NK细胞具有消除CTCs和预防转移形成的非凡潜力。此外，NK细胞是T细胞反应的有效激活剂。各种免疫治疗方案正在研究中，或作为T细胞免疫治疗的替代或补充。不同的NK细胞治疗方法是可能的，如增加NK细胞的数量，从而显著减少乳腺癌和非小细胞肺癌中的CTCs数量，基于细胞因子的治疗，通过激活白细胞介素促进NK细胞活性，或使用不同抗体调节激活/抑制受体或配体或诱导激活功能。此外，目前还在探索使用树突状细胞进行免疫治疗的可能性及其对CTC生存能力的影响。从同一患者中分离白细胞和CTCs，生成单核来源的树突状细胞，使树突状细胞成熟，这是建立癌症疫苗的重要先决条件。最近有研究表明，接受皮下注射树突状细胞的胰腺癌患者的CTCs和Tregs显著减少，抗原特异性T细胞显著增加，总生存率提高。尽管有越来越多的治疗方案可用，但仍有许多未知的受体/配体相互作用，特别是在CTC血液循环中。

可选用的肿瘤干预方法越来越多，但肿瘤受体-配体相关机制仍亟待研究，阐明其确切的分子机制对于未来靶向药物的开发至关重要。除了对免疫细胞关注外，还应对其他循环宿主细胞( CAFs、CECs、红细胞或血小板)深入研究，这将有助于对肿瘤防治有一个更全面的认知，对发现新的靶点和未来临床试验的设计具有潜在的影响。

编译：汤永红，曹书梅

审校：张军，缪长虹

参考文献：Thais Pereira-Veiga, Svenja Schneegans, Klaus Pantel, Harriet Wikman. et al.Circulating tumor cell-blood cell crosstalk: Biology and clinical relevance.Cell Reports. 2022 August 30;40(9):111298. doi:10.1016/j.celrep.2022.111298.Epub 2022 August 30. 

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