房静远团队发布最新研究成果: 具核梭杆菌通过代谢产物琥珀酸促进结直肠癌免疫治疗耐药

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近日，上海交通大学医学院附属仁济医院消化科房静远教授团队在著名学术期刊《细胞·宿主与微生物》（Cell Host & Microbe,影响因子IF=31.316）在线发表了题为《Fusobacterium nucleatum-derived succinic acid induces tumor resistance to immunotherapy in colorectal cancer》的原创性研究论文。该研究首次发现具核梭杆菌及代谢产物琥珀酸在结直肠癌免疫治疗中发挥耐药作用，为结直肠癌的肠道菌群-代谢-免疫交互对话提供新的见解。

免疫治疗目前是多种恶性肿瘤的有效治疗策略。美国食品和药品管理局（FDA）已批准pembrolizumab和nivolumab两种PD-1单抗用于DNA错配修复缺陷（dMMR）/微卫星不稳定性（MSI-H）的转移性结直肠癌（mCRC）。令人遗憾的是只有5%的mCRC患者是dMMR或MSI-H类型，绝大多数结直肠癌患者对免疫治疗无应答。近期，越来越多的证据表明肠道菌群影响多种恶性肿瘤对免疫治疗的应答反应，包括非小细胞肺癌、结直肠癌和黑色素瘤等。免疫治疗的相关不良反应也与肠道菌群组成相关。临床试验显示粪便微生物群移植能有助于克服黑色素瘤的免疫治疗耐药性。

具核梭杆菌结直肠癌最主要的致病菌。近年来，房静远教授团队揭示了具核梭杆菌 (Cell，2017; Gut，2021)通过促进炎症、破坏肠道微环境、加剧代谢紊乱等途径促进结直肠癌的发生发展。也曾证实双歧杆菌和罗伊氏乳杆菌对结直肠癌发生和进程的阻断作用机制（Cell Metabolism 2023; Nat Microbiol 2023）。该研究中，该团队则聚焦于肠道微生态与宿主免疫治疗之间的相互作用机制，通过对接受免疫治疗结直肠癌患者的微生物组、代谢组和临床预后整合分析，证实对免疫治疗无应答的晚期结直肠癌患者，其粪便具核梭杆菌丰度升高及血清琥珀酸含量增加，并与不良预后相关。从机制上讲，具核梭杆菌通过分泌代谢产物琥珀酸，激活肿瘤细胞琥珀酸受体SUNCR1- HIF-1α-EZH2轴，进而抑制cGAS-IFN-β通路，减少Th1趋化因子CCL5和CXCL10分泌，下调CD8+T细胞的趋化和活化功能，从而降低结直肠癌PD-1单抗疗效。在动物模型中，使用抗生素甲硝唑能降低肠道具核梭杆菌丰度，进而减少血清中琥珀酸含量，使结直肠癌对免疫治疗重新致敏。

仁济医院消化科房静远教授和主任医师陈萦晅为该论文共同通讯作者，消化科博士后、住院医师江珊珊及博士研究生谢亦乐为论文共同第一作者。同时，该研究得到了肿瘤内科主任医师肖秀英的大力支持和帮助。该项研究工作得到了科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金重点项目等经费的资助。