百度/斯微生物合作发表Nature论文：用AI优化设计更有效、更稳定的mRNA疫苗

撰文 | 王聪

编辑 | 王多鱼

排版 | 水成文

随着mRNA递送系统的突破，mRNA疫苗成功上市并得到广泛应用，并成为了新冠疫苗的领跑者。与传统疫苗相比，mRNA疫苗可以简单、快速更新，以应对病毒变异，为新疫苗的开发节约了大量时间和成本。

然而，FDA批准上市的两款mRNA疫苗均需要低温下保存，苛刻的存储和运输条件限制了mRNA疫苗的可及性，导致其难以向许多条件有限地区的部署。

2023年5月2日，百度研究员黄亮、斯微生物张育坚、李航文等在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：Algorithm for Optimized mRNA Design Improves Stability and Immunogenicity 的研究论文。

该研究通过人工智能（AI）工具来优化mRNA疫苗的序列，从而帮助创造更有效、更稳定的mRNA，促进其在全球范围内的部署。

这项研究不仅为mRNA疫苗提供了一种及时和有前途的工具，而且还为mRNA疗法提供了巨大的潜力，有望彻底改变医疗保健现状。该研究开发的线性设计（LinearDesign）工具可以优化编码所有治疗性蛋白的mRNA，包括单克隆抗体和抗癌药物。

该AI工具由百度研究院的科学家们开发，借鉴了计算语言学技术，设计出比当前mRNA疫苗中使用的形状和结构更复杂的mRNA序列。这使得mRNA比平常保存的时间更长。递送到人体细胞的mRNA越稳定，它们就能在细胞中表达更多的抗原蛋白，从而导致产生更多的保护性抗体，理论上使得接种者更好地抵御感染。

更重要的是，增强的mRNA结构复杂性提供了更好的保护，以防止mRNA疫苗的降解。在COVID-19大流行期间，针对新冠病毒的mRNA的疫苗必须在-15℃以下的温度运输和保存，以保证其稳定性。这限制了它们在世界上许多缺乏超低温储存设施的资源贫乏地区的部署。

而该研究开发的基于AI优化设计的mRNA疫苗，可以消除当前mRNA疫苗对冷链设备的高度依赖。

疫苗研究人员通常已经对mRNA序列进行了调整优化，使其与细胞对某些遗传指令的偏好保持一致，从而导致更有效的蛋白质生产，这个过程被称为“密码子优化”。之前的研究显示，增加mRNA的二级结构能够延长其半衰期，与密码子优化相结合，能够进一步改善mRNA的蛋白表达。

因此，开发AI优化设计算法，需要综合考虑mRNA结构稳定性和密码子优化。但由于同义密码子的存在，mRNA的设计空间一场巨大，以新冠病毒的S蛋白为例，能够表达该蛋白的候选mRNA序列超过10632，这带来了难以克服的计算挑战。

在这项研究中，研究团队使用了计算语言学中的经典概念，提供了一个简单而意想不到的解决方案，开发了一种名为线形设计（LinearDesign）的工具，从而快速找到最佳mRNA序列，使用这一工具，只需要在桌面电脑上运行11分钟，就可以优化S蛋白的稳定性和密码子，确保mRNA自身形成更具刚性的双链片段。

mRNA疫苗研发企业斯微生物负责实验验证研究，在验证实验中，经过这种优化设计产生的新冠病毒mRNA疫苗和水痘-带状疱疹病毒mRNA疫苗，在小鼠中进行评估时，与使用传统密码子优化的mRNA疫苗相比，线形设计显著提高了mRNA半衰期和蛋白质表达水平，并显著提高了诱导的抗体滴度，最高可达128倍。该优化算法还显著提高了mRNA疫苗的温度稳定性。

到目前为止，研究团队已经在小鼠身上测试了针对新冠病毒和水痘-带状疱疹病毒的线性设计增强mRNA疫苗。但他们表示，这项技术在设计针对任何疾病的mRNA疫苗时应该都是有用的。

这一惊人的结果揭示了理性mRNA设计的巨大潜力，从而帮助我们探索之前难以实现的高度稳定和高效的设计。斯微生物表示这项研究是mRNA疫苗的一个巨大进步，黄亮表示，这项研究不仅有助于mRNA疫苗，还有助于基于mRNA的药物（例如单克隆抗体、抗癌药物）的开发。

据悉，该线形设计工具已被用于优化至少一种已授权疫苗，即斯微生物开发的新冠mRNA疫苗——SW-BIC-213，该疫苗于去年年底在老挝获得紧急使用授权。此外，根据2021年达成的许可协议，法国制药巨头赛诺菲（Sanofi）也在自己的实验性mRNA产品中使用了线形设计，赛诺菲mRNA卓越中心负责人 Frank DeRosa 表示，线形设计肯定是一种可以帮助解决疫苗性能问题的算法。

众所周知，细胞实验、小鼠实验和人体实验是两回事，因此也有研究人员但有这种通过AI设计的mRNA疫苗序列可能会产生刺激人体有害免疫反应。但斯微生物根据该算法优化设计的mRNA疫苗SW-BIC-213在人体临床试验中的早期结果表明，这些设计的额外结构不是问题。2023年4月24日，该疫苗作为加强针的1期临床试验结果显示【2】，其副作用并不高于其他mRNA新冠疫苗。

论文共同通讯作者黄亮教授表示，此次与斯微生物的多学科合作涉及了人工智能、计算语言学、计算生物学、分子生物学、合成生物学、免疫学等多个学科，其中斯微生物对LinearDesign算法的生物学验证意义非常重大，是这篇文章能成功登上 Nature 的最重要因素。此项合作的意义不仅限于mRNA疫苗，而是对于整个mRNA医疗的发展有极大推动作用。后续更加期待与斯微生物一起在人工智能算法上有更深入突破，尤其是环状RNA序列设计和mRNA药物的开发中。

总的来说，该研究不仅为mRNA疫苗提供了一种及时和有前途的工具，还为mRNA疗法提供了巨大的潜力，该研究开发的线性设计（LinearDesign）工具可以优化编码所有治疗性蛋白的mRNA，包括单克隆抗体和抗癌药物。

参考资料：

1. https://www.nature.com/articles/s41586-023-06127-z

2. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2023.104586

3. https://www.nature.com/articles/d41586-023-01487-y