【话险危夷】右美托咪定增加体外循环辅助下冠状动脉旁路移植术后生物标志物MMP-12和MBP浓度而不影响认知功能：一项随机对照试验

摘要：术后神经功能障碍仍然是心脏手术患者面临的重要问题。即使是轻微的损伤也会导致神经认知能力下降（即术后认知功能障碍）。研究表明右美托咪定可能具有神经保护作用。本文旨在探讨右美托咪定对心脏手术麻醉期间脑损伤的影响。这项前瞻性观察性研究分析了46例在2018年8月至2019年3月期间接受体外循环辅助下冠状动脉旁路移植术患者的数据。将患者分为两组：采用常规麻醉的对照组(CON)和采用右美托咪定输注的右美托咪定组(DEX)。测量患者术前、术后24小时和术后72小时生物标志物基质金属蛋白酶12(MMP-12)和髓鞘碱性蛋白(MBP)的浓度。在术前、出院时和出院后3个月进行认知功能评估，认知功能评估均使用Addenbrooke的认知检查第三版(ACE-III)。主要终点是出院时的ACE-III评分。结果我们观察到DEX组术后24小时和术后72小时MMP-12和MBP浓度增加。两组患者出院时ACE-III评分无显著差异。与术前相比，3个月后的ACE-III评分有所增加(p=0.000)。本研究表明，右美托咪啶作为麻醉辅助用药可以使生物标志物MMP-12和MBP水平增加，而不会影响出院时和术后3个月的神经认知评估结果。  

关键词：右美托咪定；基质金属蛋白酶-12；髓磷脂碱性蛋白；冠状动脉搭桥手术；体外循环；麻醉  

1.介绍  

体外循环(ECC)辅助下心脏手术术后的神经系统结局仍然是此类患者面临的一个重要问题。在ECC期间，当小分子气体、脂肪栓子或动脉粥样硬化斑块阻塞微血管时，可发生脑损伤，从而导致局部灌注不足。神经系统若出现较大的损伤，在患者麻醉苏醒后会因为其明显的临床症状而被观察到，但一些轻微的损伤会因为缺乏典型的临床特征而容易被忽视。在某些情况下，轻微的认知能力下降是唯一显著的表现，这种现象称为术后认知功能障碍(POCD)。在常规实践中进行的简单的神经系统评估通常不足以识别致使POCD发生的细微损伤，这表明我们需要更敏感的能提示认知功能障碍指标。早期发现患者的认知功能下降并立即提供心理支持，的确可能会改善患者的生活质量。

识别神经系统损伤的可选方法包括测量生物标志物，例如S100B蛋白、神经元特异性烯醇化酶、神经胶质原纤维酸性蛋白、tau蛋白、髓鞘碱性蛋白(MBP)、基质金属蛋白酶9(MMP-9)、泛素C-末端羟化酶-L1和神经纤维丝。然而，这些指标的临床效用仍待进一步验证，目前尚未达成共识。

基质金属蛋白酶12(MMP-12)已被确定为神经损伤的一种有前景的新型生化生物标志物。基质金属蛋白酶(MMP)是一个蛋白水解酶家族，可降解或修饰细胞外基质(ECM)的所有成分，在炎症、伤口愈合和神经损伤后的其他病理过程中发挥关键作用。MMP促进血脑屏障损伤、水肿、出血，甚至可能通过破坏神经血管基质引发脑细胞死亡。数据表明，MMPs在脑卒中的发展中起着有害作用，也有一些研究报道了脑缺血后MMPs明显上升。此外，较高的MMP-12水平与卒中的严重程度和较差的神经系统结局相关。研究还表明，MMP-12可以激活其他MMP，导致毛细血管连接和内皮基底膜的破坏、血脑屏障损伤、通透性增加和血管源性脑水肿。MMP-12的激活还可以诱导髓鞘碱性蛋白(MBP)和其他底物的降解，例如前TNFα、α1-抗胰蛋白酶、组织因子途径抑制剂、纤溶酶原和N-钙粘蛋白。ECC心脏手术期间的脑缺血和缺血后的再灌注损伤可以促进这些病理过程，说明MMP-12是一种很有前景的脑损伤生物标志物和潜在的治疗靶点。

如上所述，MMP-12可以诱导MBP的降解。MBP是脑损伤后释放的少突胶质细胞蛋白。正如在其他研究中指出的那样，缺血性脑损伤期间会发生髓鞘和少突胶质细胞的破坏。因此，MBP是另一个潜在的脑损伤生化标志物。  

在心脏手术中使用右美托咪定具有多种优点，包括神经保护作用。右美托咪定是一种选择性α-2肾上腺素受体激动剂，具有镇静、抗焦虑和镇痛作用，而不会引起呼吸抑制。此外，在围手术期给予右美托咪定可减少术后谵妄的发生率和住院时间。尽管右美托咪定的抗谵妄作用广为人知，但很少有报道关注右美托咪定对神经系统结局（如认知功能和脑损伤生化标志物）的影响。

在这项研究中，我们旨在通过测量脑损伤的生化标志物（MMP-12和MBP）和使用有效的评估方法来确定全麻醉期间使用右美托咪定对神经功能预后的影响。

2.材料与方法  

该随机对照试验得到了波兰卢布林医科大学伦理委员会的批准(批准号:KE-0254/133/2018)。

该研究已在ClinicalTrials.gov（奥拉乔西，2018年5月24日)上注册(于2022年10月15日访问)(ID:NCT03585452)。使用不透明信封，通过简单的1：1随机化过程将患者随机分为两组：接受常规麻醉的对照组（CON组）和右美托咪定组（DEX组）。患者不知道他们的分组。获得患者同意并签署知情同意书，最终纳入了46例择期在全身麻醉下行冠状动脉旁路移植(CABG)手术的成年患者。纳入标准为：年龄＞18岁，择期行冠脉搭桥手术，符合美国麻醉医师协会(ASA)II-III级，射血分数≥40%。排除标准为：（ASA）分级IV级或更高、射血分数<40%、颈内动脉或椎动脉梗阻、严重心肌梗死、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、神经和免疫疾病。图1为患者选择的详细流程图。

图1. 病人选择流程图  

2.1麻醉和外科手术

术前一小时，所有患者都接受口服艾司唑仑(2mg)和皮下注射吗啡(10mg)作为术前用药。在麻醉期间，监测以下参数:有创血压,收缩压,舒张压,平均动脉压,心率,脉搏血氧饱和度,心脏指数(CI),肺毛细血管楔压,平均肺动脉压,中心静脉压,全身血管阻力指数,热稀释肺动脉导管(PAC)血流动力学监测肺血管阻力指数,呼气末二氧化碳分压(ETCO2)以维持碳酸浓度(4.0-5.3kPa)；和脑电图(EEG)(SedLine,Masimo,Irvine,CA,USA)，其中应用患者状态指数。出于本次研究的目的，我们记录了术前、手术结束后即刻和术后24小时的CI。如果患者病情稳定，则移除PAC以避免发生导管相关并发症。此外，放置静脉内留置针，并开始输注多种电解质液(5-10mL/kg)。  

CON组麻醉处理如下:预充氧后给予瑞芬太尼(1µg/kg)，随后持续泵注瑞芬太尼(0.2-0.5µg/kg/min)，依托咪酯(0.3mg/kg)进行麻醉诱导。随后给予泮库溴铵(0.1mg/kg)。适当的面罩通气后，给予气管插管。持续输注异丙酚(2-3mg/kg/h)维持麻醉。根据手术要求适当追加泮库溴铵(0.03mg/kg)。患者使用氧气(O₂)和空气混合气体(40%O₂)进行通气。根据ETCO₂调整潮气量和呼吸频率。采用常温ECC进行了典型的CABG手术。使用多巴酚丁胺作为强心药和硝酸甘油作为血管扩张剂，这两种药物都根据患者的个体情况逐渐进行调整，进行ECC撤机。此外，在血流动力学指标监测下使用去甲肾上腺素维持正常血压。术后常规转入重症监护室(ICU）进行监护，入ICU后4-6小时拔除气管导管。DEX组，其他过程同对照组，但额外输注右美托咪定。静脉置管后，在1小时内给予0.5 µg/kg/h的负荷剂量。剂量降至0.25 µg/kg/h，并在围手术期和术后继续输注，直至给药200 µg。

两组患者麻醉药物的剂量均在在血流动力学和脑电图监测下进行调整。

入ICU后，CON组患者继续输注异丙酚镇静，DEX组输注异丙酚和右美托咪定(最高剂量为200µg)。

2.2生物指标测量

在术前、麻醉诱导前、手术结束时以及手术后24小时和72小时测量患者脑损伤生物标志物(MBP和MMP-12)。采用4.9mL采血管采集静脉血样。以2500×g离心10 min分离血细胞。离心后将血清分成等份，在−80℃保存。MMP-12和MBP的酶联免疫吸附测定按照制造商的说明进行(R&DSystems,Minneapolis,MN,USA)。

2.3认知功能的评估

Addenbrooke的认知测验(ACE)和最新版本ACE-III作为可靠的筛查工具，可用于检查五个认知领域的功能完整性:注意力、记忆、流利性、语言和视觉空间能力。在这项研究中，认知功能由之前接受过临床心理学培训的研究人员使用波兰版ACE-III进行评估。

评估在四个时间点进行:术前(术前1天)、出院时、术后7天和出院后3个月。ACE-III的波兰版本已在波兰人口中得到验证。总分为100分，得分越高，认知功能越好。正如之前的研究所指出的那样，84/100的分界值被用于区分痴呆症病例。

研究的主要终点确定为出院时的ACE-III结果。

2.4统计分析

使用STATISTICA软件进行统计分析，p<0.05被认为具有统计学意义。使用Noordzij等人发表的公式计算样本量。并定为每组至少21名患者。主要终点的假设是基线ACE-III评分（均值±标准差）为95.7 ± 3.3（基于既往报告)，CON组出院时的ACE-III评分（均值±标准差）为86.1 ± 3.3（假设恶化10%）,DEX组出院时的ACE-III评分（平均值±标准差）为89 ± 3.3。描述性统计量以均值和标准差、中位数和四分位数和百分比表示。检查所有数据的正态性分布（使用Shapiro–Wilk的W检验）和方差齐性。为了解决这些假设，使用参数t检验（双尾）对因变量或自变量（视情况而定）进行数据检验。或者，使用非参数Wilcoxon检验（因变量）或Mann-Whitney U检验（自变量）对它们进行检验。此外，在适当的情况下，使用两个比例之间的异质性检验。重复测量采用弗里德曼的方差分析（ANOVA）和肯德尔W系数检验。适当时，进行混杂变量的多元线性回归（MLR）和线性Pearson相关分析。

3.结果  

在筛选合格的90名患者中，41名因患者拒绝或不符合标准而被排除在外。随机抽取49名患者，对其中46名患者的数据进行分析。由于违反协议，3例患者被排除，DEX组和CON组各有23例患者。

3.1患者特征和围手术期资料

观察了患者一般资料的组间差异。两组的人口统计数据相似。然而，DEX组患者需要更长的手术和麻醉时间(分别为p=0.038和p=0.017)。DEX组患者射血分数低于CON组(p=0.035)。患者在整个围手术期血流动力学稳定。术后即刻和术后24小时，两组的置信区间均增加，DEX（x2 ANOVA（N = 23，df = 2）= 35.043;p = 0.000）和CON（（x2 ANOVA（N = 23，df = 2）= 44.087;p = 0.000）。在研究期间的任何时间点，两组之间的CI均无差异。此外，两组间MBP和MMP-12的初始血浆浓度或和ACE-III的初始结果之间没有差异。详细特征见表1。

表1.病人的特点

两组在合并症方面相似。然而，DEX组患者使用利尿剂的频率更高(p=0.041)。与CON组相比，DEX组在整个围手术期对强心剂(多巴酚丁胺)的需求也更高(p=0.013)。此外，DEX组患者受教育程度低于CON组(p=0.019)。具体数据见表2。

表2.围手术期背景资料

3.2生物标志物浓度

在DEX组中，MMP-12浓度在术后即刻升高，在24小时略有下降，在术后72小时几乎保持不变(x2 ANOVA=25.748;P=0.000)。然而，最终值(术后72小时)仍高于术前值(p=0.002)。在CON组，MMP-12浓度在24小时后下降(p=0.005)，并在术后72小时恢复到大约术前值(x2 ANOVA=19.435;p=0.000)(图2)。  

在DEX组，术后MBP水平在术后即刻升高，在术后24小时继续升高，并在术后72小时保持升高(x2 ANOVA=48.339;P=0.000)。CON组术后MBP水平立即升高，24h后进一步升高。然而，术后72h，它们下降了。CON组的最终值(术后72h)仍高于术前值(x2 ANOVA=37.696;P=0.000)。  

交叉分析显示，DEX组术后24h和72hMBP浓度较高(p=0.010和p=0.006)(图2)。

在研究过程中，各组间MMP-12浓度均无显著差异(图3)。与MMP-12和MBP浓度相关的详细数据见表S1。  

在手术过程中，分析以下时间点的平均动脉压(MAP):T1，初始值;T2，插管后10min;T3,ECC建立后10min;T4,ECC撤机后10min;T5，在手术结束时。在T3(p=0.031)和T4(0.003)时，DEX组MAP明显低于CON组(图4)。  

3.3认知功能

使用ACE-III测量的认知功能评分在DEX组患者出院时保持不变(p=0.058)，并在术后3个月高于术前值(p=0.000)(x2 ANOVA (N=23,df=2)=27.573;p=0.000)(图5)。CON组观察到同样的结果。出院时认知功能保持不变(p=0.323)，3个月后认知功能显著提高(p=0.000)(x2 ANOVA(N=23,df=2)=22.024;p=0.000)(图5)。在研究期间的任何时间点，ACE-III评分在组间均无差异(图5)  

3.4认知功能领域特异性结果

3.4.1注意力

DEX组患者出院时注意力下降(p=0.004)，3个月后注意力略高于术前值(p=0.037)(x2 ANOVA(N=23,df=2)=17.569;P=0.000)。CON组也观察到类似的趋势;出院时注意力评分下降(p=0.019)，3个月后上升至术前值(p=0.320)(x2 ANOVA(N=23,df=2)=13.576;P=0.001)。  

3.4.2记忆力

在DEX组中，出院时与术前相比记忆评分无差异(p=0.134);然而，3个月后显著增加(p=0.001)(x2 ANOVA (N=23,df=2)=12.819,p=0.001)。  

在研究过程中，CON组在任何时间点的记忆评分均无差异(x2 ANOVA(N=23,df=2)=2337;P=0.311)。  

3.4.3流利性

DEX组出院时流畅性无变化(p=0.146)，术后3个月与术前相比明显增加(p=0.000)(x2 ANOVA(N=23,df=2)=20425,p=0.000)。CON组观察到同样的趋势，出院时无变化(p=0.387)，3个月后显著增加(p=0.002)(x2 ANOVA(N=23,df=2)=15,687;P=0.000)。  

3.4.4语言

尽管术后3个月的值较低(p=0.041)(x2 ANOVA(N=23,df=2)=8787;P=0.012)，DEX组的初始评分和出院语言评分相似(p=0.065)。CON组在研究期间的任何时间点均无差异(出院时p=0.859，术后3个月p=0.799)(x2 ANOVA(N=23,df=2)=0.057;P=0.972)。  

3.4.5视觉空间的能力

尽管DEX组在出院时的视觉空间能力没有变化，但根据反复测量的ANOVA(x2 ANOVA(N=23,df=2)=4.275;p=0.118)，术后3个月的值高于术前值(Wilcoxon检验，p=0.035)。CON组在出院时或术后3个月的值无差异(x2 ANOVA(N=23,df=2)=2.164;P=0.339)  

使用ACE-III分值84，我们观察到两组在任何时间点的痴呆率均无显著差异。具体数据见表3。ACE-III的详细结果见表S2 

3.5回归分析

进行MLR模型分析，以评估DEX和组间显著差异的变量(EF、手术时间、麻醉时间和多巴酚丁胺剂量)对结局变量(MMP-12、MBP和ACE-III)的可能影响。假设:EF、手术时间、麻醉时间、多巴酚丁胺剂量为自变量(预测因子、混杂变量)，结局变量MMP-12、MBP、ACE-III为因变量。手术时间与麻醉时间显著相关;因此，在MLR模型中引入麻醉时间，结果显示，在DEX或CON组中，EF、麻醉时间和多巴酚丁胺剂量对MBP水平(术前、麻醉诱导前、手术结束时、手术后24h和72h)无显著影响。我们还观察到，在DEX组中，EF、麻醉时间或多巴酚丁胺剂量对MMP-12水平(术前、麻醉诱导前、手术结束时以及手术后24小时和72小时)没有显著影响。然而，CON组麻醉时间显著(p<0.05,b>0)影响MMP-12水平(术前、麻醉诱导前、手术结束时、手术后24h和72h)。在所有研究点上，较长的麻醉时间与较高的MMP-12水平相关。此外，我们观察到在DEX组中EF、麻醉时间或多巴酚丁胺剂量对ACE-III评分(初始、出院和3个月后)没有显著影响。CON组出院3个月后，多巴酚丁胺剂量显著影响ACE-III评分(p=0.018,b<0)。多巴酚丁胺剂量越高，出院3个月后ACE-III评分越低。

4.讨论  

我们的研究显示，右美托咪定作为CABG手术的辅助麻醉药可使患者围手术期MMP-12和MBP浓度升高。文献显示，较高的MMP-12水平与较差的神经学结局相关。MMP-12上调也与动物模型中的脑缺血相关，缺血后MMP-12的诱导水平高于其他任何一种MMPs。

另有研究表明，MMP-12可通过损伤脑缺血后的血脑屏障诱导脑损伤，而MMP-12的下调可减弱这种作用。最近的报道显示，抑制MMP-12可以改善脑缺血动物模型的神经功能，使MMP-12成为一个有前景的治疗靶点。本研究中观察到的MMP-12和MBP浓度的变化模式与之前的研究报告一致，表明MMP-12的激活诱导了MBP降解。此外，动物模型已经证明，全身性脑缺血可诱导神经元髓磷脂损失，导致神经退行性变。我们的数据表明，在每个研究时间点，较高的MMP-12浓度与较高的MBP水平相关。MBP是一种少突胶质细胞蛋白;因此，该生物标志物水平的升高提示脑损伤，这可能解释了DEX组术后24和72h MBP浓度较高的原因。

我们的数据还表明，与CON组相比，DEX组在ECC期间和ECC撤机后MAP下降。这与最近一项荟萃分析的结果一致，该分析报告称，在插管前接受右美托咪定的患者血压降低，伴有低血压风险。使用右美托咪定进行冠脉搭桥手术的ECC患者在ECC期间和之后对手术应激的血流动力学反应也较低。较低的血压可能是局部或全脑灌注降低的危险因素，这可能会增加MMP-12和MBP水平，这一假设的有效性需要进一步的研究来检验。

右美托咪定除了可以减弱血流动力学反应外，在心脏手术中使用右美托咪定还被证明具有抗心律失常的作用，减少术后心肌损伤，缩短机械通气和ICU住院时间。右美托咪定也具有神经保护作用，研究报告心脏手术后神经损伤降低，谵妄事件降低，甚至可以降低死亡率。此外，最近的一项荟萃分析发现右美托咪定的使用是非心脏手术患者全麻后认知功能的保护因素。其他研究报道，在麻醉期间给予右美托咪定可降低接受非心脏手术和CABG的老年人POCD的发生率，且不会对循环功能产生不良影响。

在本研究中，我们观察到尽管出院后3个月ACE-III评分升高，但各研究组之间在任何时间点的ACE-III结果均无显著差异。根据ACE-III的结果，在研究的任何时间点，两组之间的痴呆症发病率也没有显著差异。此外，出院后3个月，两组痴呆率均有所下降。术后3个月神经认知功能的改善可能反映了适当心脏血运重建的效果，这可能改善了运动耐受性和灌注，包括大脑的灌注。这反过来可能会导致更好的认知功能结局。在文献中，根据定义和评估时间的不同，30-80%的病例在术后几周发生POCD,10-60%的病例在术后3-6个月发生POCD。一项研究报告，出院时认知能力下降53%，6周后下降36%，6个月后下降24%。另一个报告称，非心脏手术后1周认知能力下降26%，3个月后认知能力下降10%。虽然在我们的研究中没有观察到认知功能的恶化，但神经认知测试在临床中是必不可少的。认知能力下降的快速识别能够迅速启动心理支持，从而提高患者的生活质量。事实上，持续性POCD已被证明会降低术后1年的生活质量，并对患者术后5年的职业生涯产生负面影响。我们的数据不支持右美托咪定可降低心脏手术后POCD的发生率。尽管如此，上述已被证实的优点完全证明右美托咪定在心脏手术中更广泛地使用是合理的。

在这项研究中，我们使用了最新版本的ACE。ACE-III的诊断价值与其他标准化筛查工具一样好，如罗兰通用痴呆评估量表、蒙特利尔认知评估、记忆障碍筛查和简易精神状态检查(MMSE)。ACE-III已在波兰人口中进行验证。ACE-III比MMSE具有更高的敏感性和特异性，建议作为认知筛查工具。

本研究存在一定的局限性，包括研究组之间观察到的患者特征和围手术期背景资料的差异。MLR分析显示，CON组麻醉时间对MMP-12结果有显著影响，在所有研究点，麻醉时间越长，MMP-12值越高。此外，在CON组中，较高的多巴酚丁胺剂量与出院3个月后较低的ACE-III评分相关。尽管存在这些相关性，但对研究结果的影响似乎并不显著，这些问题需要进一步的研究来验证。

5.结果  

我们的数据表明右美托咪定在择期冠脉搭桥手术中作为全身麻醉的辅助药物，可增加生物标志物MMP-12和MBP的浓度。然而，使用右美托咪定似乎不会影响基于ACE-III评估结果的认知功能。

述评：

术后神经认证功能障碍是临床上常见的术后并发症，但是因其致病机制复杂，影响因素众多，尚缺乏有效的预防和治疗方法。近年来，大量研究认为α2-AR激动剂可以抑制炎症反应和应激反应，减少神经元毒性和凋亡，促进突触形成和神经营养等脑保护作用，减少或改善术后认知功能。但是任然缺乏高质量的基础实验文献支持和大规模的临床试验证实，尚需要进一步的研究和探索。

翻译：后晓超

热孜万古丽 

地里娜尔·吐尔洪

述评：闫磊

原始文献：Michał,Kowalczyk,Anna,Panasiuk-Kowalczyk,Adam,Stadnik,Małgorzata,Guz,Marek,Cybulski,Witold,Jeleniewicz,Andrzej,Stepulak,Magdalena,Kwiatosz-Muc.Dexmedetomidine Increases MMP-12 and MBP Concentrations after Coronary Artery Bypass Graft Surgery with Extracorporeal Circulation Anaesthesia without Impacting Cognitive Function: A Randomised Control Trial.[J].International journal of environmental research and public health,2022,19(24)

（仅供医学专业人士参考）

声明：古麻今醉公众号为舒医汇旗下，古麻今醉公众号所发表内容之知识产权为舒医汇及主办方、原作者等相关权利人所有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制、裁切、录制等。经许可授权使用，亦须注明来源。欢迎转发、分享。  

打赏