GM-CSF作用的几类免疫细胞

单核-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）由多种细胞产生，最初被定义为一种造血因子，但随研究的深入发现其并非调控稳态环境中骨髓细胞生成的关键，而是作为一种炎症介质调节先天和适应性免疫。

GM-CSF表达失调会导致多器官骨髓细胞数量异常增加，并作用于这些成熟骨髓细胞介导组织炎症。在炎症环境中，GM-CSF主要由Th细胞产生，是沟通T与骨髓细胞间通讯的重要桥梁。

靶细胞

单核细胞

致病性T细胞（主要是Th）产生GM-CSF可诱导单核细胞的炎症相关基因激活，促进其参与炎性小体形成、炎性吞噬作用、趋化性。

同时，单核源性细胞分泌的IL-1β可以返回作用于T细胞，诱导T细胞再表达GM-CSF，形成一个信号强化回路，参与CNS相关炎症。

Semin Immunol. 2021 Apr;54:101518. 

在肾脏中，由Th1细胞产生的GM-CSF作用于单核源性细胞，促进其产生金属蛋白酶12（MMP12），通过切割肾小球基底膜结构导致组织破坏，加重肾小球肾炎，导致终末期肾病。

使用抗CCR2抗体阻断单核细胞向肾脏浸润来治疗肾小球炎 Sci Transl Med. 2023 Mar 15;15(687):eadd6137. 

在GM-CSF信号刺激下，（骨髓中生成的）单核细胞不仅仅是直接介导炎症细胞，还可作为巨噬细胞的前体。

巨噬细胞

巨噬细胞是GM-CSF最主要靶细胞。

在炎症中，T细胞产生的GM-CSF作为“信使”调节巨噬细胞功能，促进巨噬细胞向炎症部位募集和产生IL-1β直接诱导组织损伤。 

生理稳态的条件下，GM-CSF对肺泡巨噬细胞发育和维持非常重要，GM-CSF受体缺陷型小鼠会表现出严重的肺泡蛋白沉积症。在病毒感染时缺乏GM-CSF也会因缺乏巨噬细胞导致严重的呼吸衰竭。

肺泡巨噬细胞（AM）特征CD45+CD11c+ PLoS Pathog. 2014 Apr 3;10(4):e1004053. 

在腹主动脉瘤（AAA）小鼠模型中，Tconv细胞产生GM-CSF后通过上调干扰素调节因子5（IRF5）促进巨噬细胞极化为促炎的M1表型，同时增加单核细胞向主动脉浸润，促进AAA疾病进展。

FASEB J. 2022 Mar;36(3):e22172. 

其他GM-CSF促进巨噬细胞炎症表型的转录因子还有IRAF4、PU.1、PPARγ。

在肿瘤微环境（TME）中，GM-CSF-STATA5信号调控肿瘤相关巨噬细胞（TAM）存活、增殖，通过形成慢性炎症环境促进肿瘤发生。同时GM-CSF还促进TAM表达免疫抑制性配体（如PD-L1、PD-L2），并通过诱导MDSC进入肿瘤组织破坏T细胞肿瘤免疫功能。

Gut. 2022 Jul;71(7):1386-1398. 

DC细胞

GM-CSF是第一个被发现能够在体外促进单核和造血祖细胞向DC细胞分化的细胞因子，也一直作为DC细胞的体外分化方案。不过稳态情况下GM-CSF表达量极低，正常小鼠模型GM-CSF缺陷并不会对DC细胞生成产生很大影响。

在肺部，GM-CSF除了维持巨噬细胞发育外，还作用于DC细胞驱动Th2/Th17细胞进行抗原提呈，DC也产生GM-CSF促进中性粒细胞向气道募集诱导从而过敏性气道炎症。因此GM-CSF是慢性哮喘的潜在治疗靶点。

cDC1和cDC2分别通过不同信号通路促进Th2和Th17细胞极化 J Allergy Clin Immunol. 2021 Jun;147(6):2118-2133.e3. 

在类风湿关节炎（RA）患者中，来自关节滑液的CD4+T通过产生GM-CSF促进单核细胞分化为滑膜炎性CD1c+DC细胞（infDC）。infDC进一步促进CD4+T产生GM-CSF形成增强环路，并诱导CD4+T细胞产生IL-17、IFN-γ促进疾病进展。

Ann Rheum Dis. 2016 May;75(5):899-907. 

嗜酸性粒细胞

GM-CSF可以介导嗜酸性粒细胞迁移，在慢性结肠炎中，增多的嗜酸性粒细胞被认为是驱动疾病的主要因素。

GM-CSF还可以促进嗜酸性粒细胞向肺部迁移，与急性过敏性哮喘相关。

屋尘螨（HDM）动物模型中，中和GM-CSF可以使嗜酸性粒细胞数量减少，并且以未知机制介导Th2反应受损。

中性粒细胞

炎症部位产生的GM-CSF可以远程控制造血细胞，促进炎性细胞产生、动员、募集，加剧组织炎症。

脊柱关节严重等慢性炎症中，Th产生的GM-CSF会使脾、关节处髓外造血功能增强，导致组织毒性中性粒细胞积聚，促进疾病恶化。

GM-CSF还可以通过旁分泌将循环中的中性粒细胞募集到感染部位，增强机体免疫防御。重组GM-CSF已被用于治疗中性粒细胞减少症，但存在脱靶效应。

小结

GM-CSF作用于多种细胞促进炎症发生，其受体CD116是目前药物研发的靶点。而且虽然其介导的慢性炎症环境是肿瘤发生的基础，但也能在肿瘤发展过程中调节免疫反应，也具有肿瘤治疗的潜力。

参考资料

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来源：闲谈 Immunology 2023-04-24