全球TOP10 MNC在靶向蛋白降解剂领域的布局

干扰特定蛋白表达是研究蛋白质功能的重要途径，也是用于治疗由蛋白异常表达引起的相关疾病的重要措施。近年来，干扰特定蛋白表达技术的发展引起了生命科学技术领域的变革，从最早出现的通过封闭靶蛋白的活性位点发挥作用的化学抑制剂，到基于DNA与RNA水平发挥作用的RNAi技术与CRISPR-Cas9技术等，都在一定程度上发挥了敲低目标蛋白的功能。然而随着研究的深入也暴露了技术的局限性：化学抑制剂只有在高浓度化合物的作用下与目标蛋白的活性位点结合才能发挥效应，具有很高的细胞毒性。RNAi技术与CRISPR-Cas9 技术虽然在一定程度上解决了化学抑制剂的缺陷，但是容易产生脱靶效应；同时，作为一种间接方式，干扰特定蛋白表达所需的时间较长，导致细胞有足够长的时间激活补偿机制，恢复原有的蛋白质水平；另外，也无法确定目的蛋白表达量的下降是否与基因水平早期缺陷有关。 靶向蛋白质降解技术（TPD）是近年来发展起来的干扰蛋白质功能、维持胞内蛋白质稳态的新技术。与上述技术相比，靶向蛋白质降解技术其可特异性地识别靶蛋白，利用细胞内固有的蛋白质降解途径直接在蛋白质水平降解靶蛋白，提高了敲除靶蛋白的效率以及省略了长时间调控过程中产生的中间效应，为研究由蛋白异常表达引起的疾病提供了新方法，逐渐受到研究者的关注。

其中，泛素—蛋白酶体途径（UPS）是细胞内最重要的蛋白质降解途径，具有高度特异性和选择性，是细胞内环境稳定的关键调节因素，负责降解细胞80%的正常或异常的蛋白，并在细胞周期调控、信号转导、核酸密码翻译等多种生命过程中发挥重要作用，是目前细胞内参与靶向蛋白质降解技术的主要途径。其中，研究最多的蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）、分子胶的作用机制都与UPS 有关，二者可通过E3 泛素连接酶，介导靶蛋白泛素化，使其被标记为缺陷或受损蛋白，进而被细胞内的蛋白酶体识别并降解。 靶向蛋白质降解技术的发展历经了从无选择性的热休克蛋白抑制剂、到意外发现的选择性雌激素受体降解剂、到机理未知的疏水性标签（HyT）、再到被广泛应用于多种生物医学研究的PROTAC、分子胶，与溶酶体相关的技术包括溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）、自噬靶向嵌合体（AUTACs） 、自噬连接化合物（ATTECs）等，以及基于抗体蛋白水解靶向嵌合体（AbTAC）等多种技术竞相开放，为TPD 药物研发提供了新思路。

此外，全球顶级MNC也在该领域积极布局，现对10家MNC的部分重点管线和交易信息汇总如下：

一、辉瑞

辉瑞在靶向蛋白质降解领域的布局，主要是引进Arvinas的ARV-471。2021年7月，辉瑞宣布与Arvinas达成一项超过 20 亿美元的合作，以开发ARV-471。根据协议条款，辉瑞将向 Arvinas 支付 6.5 亿美元的预付款，以及 3.5 亿美元的股权投资，获得 7% 的股份。除了在全球范围内分享 ARV-471的利润外，Arvinas 还有资格获得高达 4 亿美元的批准里程碑和高达 10 亿美元的商业里程碑。 ARV-471是一款口服 PROTAC雌激素受体 (ER) 蛋白降解剂，用于治疗局部晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌患者。临床前研究中，ARV-471在肿瘤细胞中表现出近乎完全的ER降解；在多个ER驱动的异种移植模型中，作为单一药物给药时诱导了肿瘤缩小，且与标准护理氟维司群相比，无论是作为单一药物还是与CDK4 / 6抑制剂联合使用时，均显示出优越的抗肿瘤活性。 2022年11月，Arvinas公布了ARV-471单药治疗ER+/HER2-乳腺癌剂量扩展临床试验（VERITAC）1/2期研究的初步结果。在VERITAC试验中，ARV-471显示出良好的耐受性，并显示出38%的临床获益率（CBR：确认完全缓解率、确认部分缓解率或疾病稳定率>24周），达到了试验的主要终点。

二、强生

据不完全统计，目前强生布局的是一款靶向IRAK1的PROTAC药物JNJ-1013。IRAK1在固有免疫信号调控中起重要的调节作用, 通过调节其激酶活性和接头蛋白功能,参与调控一系列TLR信号途径。临床前研究显示，JNJ-1013可有效抑制IRAK1 ，并在MyD88突变的ABC DLBCL细胞中表现出强烈的抗增殖作用。

三、罗氏

罗氏在该领域的布局较多，其中有三款来自收购基因泰克获得。

1、利司扑兰（Evrysdi）：是罗氏和PTC Therapeutics合作开发的一款用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的分子胶药物，于2020年8月在美国获批上市。2022年，Evrysdi销量达到了11.19亿瑞士法郎（11.73亿美元），同比增长87%，是目前唯一一款患者可自行用药的SMA药物。

2、CFT1946：是罗氏和C4 Therapeutics（“C4T”）共同开发的一款靶向BRAF V600X突变体的选择性蛋白降解药物，专门针对V600X 突变的黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌等实体瘤，预计将于2022年下半年提交IND申请，并开始1期试验。

3、CFT8919：是罗氏和C4T共同开发的另一款靶向EGFR L858R突变的选择性BiDAC降解剂，EGFR L858R是超过三分之一突变型EGFR肺癌肿瘤的驱动突变。临床前数据显示，CFT8919单药在EGFR L858R驱动的NSCLC的体外和体内模型中均具有活性，而不会在EGFR中的发生耐药性继发性突变。

4、GNE-987：是一种高效的、基于 VHL 的嵌合含溴结构域蛋白 4 (BRD4) 降解物的DAC偶联物，将ADC和PROTAC之间通过含二硫键的可切割接头连接。该DAC的抗体部分与肿瘤细胞表面的CLL1受体结合，随后偶联物被内化并转运至溶酶体；在该蛋白水解环境中，抗体被分解代谢成氨基酸成分，留下一个半胱氨酸残基，通过二硫键部分附加到接头的其余部分，然后二硫化物还原提供相应的硫醇，该硫醇经历自焚以释放降解剂，从而发挥作用。

5、JMKX002992：是罗氏自济民可信旗下子公司济煜医药获取，根据协议条款：罗氏将向上海济煜支付6000万美元首付款，并在达到协议约定的里程碑时支付相应的开发和商业化里程碑款项，里程碑款项最高可达5.9亿美元。JMKX002992是一款全新口服AR降解剂，对于对现有疗法耐药的前列腺癌患者具有治疗潜力。

四、默沙东

默沙东在蛋白降解领域的布局较早，但目前管线中尚未体现具体药物信息。

1、与2015年7月，默沙东与Arvinas达成战略合作，合作将包括跨越多个治疗领域的多种疾病靶点，具体的财务安排尚未披露；如果所有研发、监管和商业里程碑付款都顺利完成，Arvinas将有望获得高达4.34亿美元的收入。此外，默沙东可自行决定扩大合作范围，包括其他疾病靶点；这一决定将触发额外的一次性 付款，以及在产品的基础上支付里程碑和版税。

2、近日，默沙东与Proxygen达成一项为期多年的研究合作和许可协议，以共同确定和开发针对多个治疗靶点的分子胶降解剂。根据协议条款，Proxygen将收到MSD的预付款，并根据所有项目的特定研究、开发和商业化的实现情况，有望获得高达25.5亿美元的里程碑付款，以及研发产品商业化后的特许权使用费。

两家公司曾在2022年6月签订一项战略性合作与许可协议，根据协议内容，双方将共同开发分子胶并将产品推入临床。这一合作为Proxygen带来最高4.95亿欧元（5.54亿美元）的研发资金、多种里程碑付款和特许权使用费。

五、艾伯维

2022年4月，艾伯维宣布与Plexium 签署独家战略合作伙伴关系，以开发和商业化针对神经系统疾病的新型靶向蛋白质降解 (TPD) 疗法。根据协议，Plexium 将为两家公司的合作项目进行临床前研究；完成后，AbbVie 可以选择其用于更多研发项目中。艾伯维向 Plexium 支付了一笔未公开的预付费用，除了商业化阶段的分级特许权使用费外，Plexium 还将有资格获得额外的里程碑及产品开发费用。此外，艾伯维将在全球范围内负责由合作伙伴关系产生的任何药物的开发和商业化。

六、诺华

DKY709：是诺华开发的口服选择性靶向IKZF2药物，拟被研究用于治疗各种实体瘤。该药物正在作为单一疗法，或与诺华的抗PD-1项目PDR001联合使用正在进行针对晚期实体瘤的Ⅰ期试验。 除此以外，在2021年11月，诺华与Dunad Therapeutics达成战略合作和许可协议，开发下一代口服靶向蛋白降解疗法。Dunad将应用其高选择性平台，生成多达4个药物靶点的新型共价和靶向蛋白降解小分子药物，还将负责筛选出先导化合物，并进行先导化合物的优化。诺华将贡献靶标和配体知识，以及其独特的分析和模型，并将全额资助研究合作。根据协议条款，Dunad将获得2400万美元的预付款和股权投资，以及大量的研究经费。Dunad还将有资格获得里程碑付款，总额高达13亿美元和特许权使用费。

七、百时美施贵宝（BMS）

BMS是全球MNC中布局分子胶类药物最多的公司，下面针对公司多年来，在分子胶领域的部分药物进行简单的梳理：

1、沙利度胺：俗称“反应停”，早在1956年就被德国批准试销，并相继在51 个国家获准上市，畅销全球。1962年，由于胎儿致畸病例的影响，沙利度胺被强制退市。持续的研究发现沙利度胺还有其他药理作用，对麻风结节性红斑、多发性骨髓瘤（MM）患者有显著疗效，因此在1998 年、2006 年，沙利度胺又被FDA批准并推荐用于上述疾病治疗。沙利度胺现在具有多种临床适应症，在美国的销售额每年超过2 亿美元。

2、来那度胺：作为沙利度胺的衍生物，来那度胺疗效更佳，致畸风险和毒性更低，于2005 年12 月获美国FDA 和欧洲药品管理局（EMA）批准上市，临床用于MM 和骨髓增生异常综合征等，批准上市，临床用于MM 和骨髓增生异常综合征等。

3、泊马度胺：是来那度胺的衍生品，属于第三代治疗MM 的免疫调节剂。2013 年2 月首次被美国FDA 批准上市，同年8 月获EMA 批准。相比前者，泊马度胺的治疗剂量以及不良反应发生率都进一步降低，主要用于来那度胺治疗失败的MM 患者。

4、Iberdomide（伊比多胺，CC-220）：是一种在研的CRBN抑制剂，可诱导转录因子Aiolos和Ikaros降解，从而在体外抑制骨髓瘤细胞的生长 。2018年12月，伊比多胺被FDA授予孤儿药资格，用于多发性骨髓瘤的治疗。目前，正针对复发/难治性多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、系统性红斑狼疮等适应症进行开发。

5、Mezigdomide（CC-99282）：通过与CRBN E3连接酶结合降解IKZF1和IKZF3，目前也在临床上开展单药或者联合用药试验。

6、Avadomide（CC-122）：是新型CRBN E3连接酶调节剂，与来那度胺相比，CC-122与CRBN的结合亲和力高20倍，能克服Ikaros轴依赖性IMiD耐药。CC-122通过提高对转录因子IKZF1/IKZF3的降解效率，调节T细胞和自然杀伤（natural killer，NK）细胞功能。目前，CC-122正处于临床研究阶段，Ⅰ期临床研究显示，在RRMM患者中，1/2（50%）RRMM患者疗效评估为病情稳定，安全性良好。

7、CC-99282：是一款IKZF1/3降解剂，正在被开发治疗淋巴瘤。在一项在复发性/难治性（R/R）NHL 患者中开展的研究显示，CC-99282表现出良好的安全性特征，严重发热性中性粒细胞减少的发生率较低。单药治疗还使既往接受过大量治疗的患者的 ORR 达到42%，其结果与循环肿瘤DNA 减少相关。

8、CC-885：作为5-取代异二氢吲哚-戊二酰亚胺衍生物，CC-885在各类肿瘤细胞系中广泛具有强CRBN依赖性抗增殖活性，与来那度胺和泊马度胺相比具有增强的抗增殖活性。免疫沉淀测定和免疫印迹测定表明，CC-885促进CRBN与新型底物GSPT1的结合，靶向其降解。

八、赛诺菲

2020年7月，赛诺菲与Kymera达成多项合作协议，其中包括KT-474和KYM-001；Kymera获得1.5亿美元的预付款，并可能获得超过20亿美元的潜在开发、监管和销售里程碑，以及可观的特许权使用费。

1、KT-474：是一款靶向IRAK4，正在开发用于炎症和自身免疫疾病的治疗，包括过敏性皮炎、化脓性汗腺炎和类风湿性关节炎等。

2、KYM-001：是另一款靶向IRAK4的PROTAC，目前主要针对在炎症领域以及肿瘤领域的IRAK4蛋白进行降解。

九、阿斯利康

AZ6421是一款靶向选择性降解雌激素受体 α的PROTAC，研究显示，AZ6421展示出有效的抗肿瘤潜力，可抑制由恶性疾病引起的不受控制的细胞增殖，目前正开发用于乳腺癌等癌症。

十、葛兰素史克（GSK）

目前关于GSK215公开披露的信息并不多，GSK215作为一种基于VHL E3连接酶和已知FAK抑制剂的强效、选择性、FAK 蛋白降解靶向嵌合体。与抑制剂相比，GSK215 显示出差异化的体外药理学；在小鼠中，单剂量的 GSK215 诱导快速的FAK 降解，对FAK水平产生长期影响（约96 小时）。

参考文献

1、各公司官网

2、Fu L, Zhang J, Shen B, et al. Discovery of highly potent and selective IRAK1 degraders to probe scaffolding functions of IRAK1 in ABC DLBCL[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2021, 64(15): 10878-10889.

3、Law R P, Nunes J, Chung C, et al. Discovery and characterisation of highly cooperative FAK‐degrading PROTACs[J]. Angewandte Chemie International Edition, 2021, 60(43): 23327-23334.

4、BiG生物创新社

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