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新尝试:低剂量GM-CSF对特发性肺泡蛋白沉积症疗效可观

2023-05-01 16:20   常笑健康

对肺泡蛋白沉积症小鼠模型的几项研究提出了一种人类肺巨噬细胞移植的方案。

▼本文作者▼  

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目前尚无PAP的治疗共识及指导方针,治疗方案取决于PAP的类型及病情严重程度。

不同类型PAP的治疗侧重点不同:自身免疫相关性PAP首选全肺灌洗、GM-CSF替代疗法,或两者联合治疗;继发性PAP的治疗以消除致病因素、治疗原发疾病为重点;遗传性PAP和先天性PAP可行细胞移植、基因疗法以及肺移植等。治疗目标以缓解症状、改善氧合、提高生活质量为主。    

全肺灌洗

全肺盥洗的指征:目前没有达成共识,适应症由专家根据呼吸困难和气体交换(PaO 2 、6MWT和A-aDO2上的去饱和)的恶化程度,肺间质损伤和肺功能参数而确定。如果有任何证据表明并发活动性细菌性肺炎,则不应进行全肺灌洗,因为它会增加播散性感染和败血症的风险。  

目前肺泡大盥洗没有标准的方法,许多中心改进了很多改造,比如手动叩诊比机械叩诊更有效、冲洗期间改变体位(交替卧位)等。

全肺灌洗在全身麻醉下进行。 患者使用选择性双腔插管。对仰卧位患者进行镇静和固化,并在37℃下注入1-2L生理盐水(不含N-乙酰半胱氨酸或肝素)。 

通过重力(“虹吸”)排空洗涤液。 重复该程序(滴注、回缩),直到排出的液体不再浑浊。在“排空”阶段,气道内的压力降低,血液返回不通气的肺,增加分流,从而降低PaO2。

在我科每个肺通常用5升生理盐水清洗。 有报道,与体外膜肺氧合(ECMO)联合应用可治疗严重呼吸功能不全患者。  

GM-CSF疗法

GM-CSF疗法的给药途径包括雾化吸入和皮下注射两种。2022年中华结核和呼吸杂志发表了“重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子物化吸入治疗自身免疫性肺泡蛋白沉积症的专家共识。”基于不同严重程度的自身免疫性PAP患者,GM-CSF雾化吸入治疗的推荐意见如下:

DSS1分(PaO2≥70mmHg,无症状), 不推荐GM-CSF雾化吸入治疗。  

DSS2分(PaO2≥70mmHg,有症状), 建议观察3-6个月后评估,如病情无缓解或有进展,可考虑吸入GM-CSF雾化吸入治疗。

DSS3分(PaO2≥60mmHg,<70mmHg), 推荐GM-CSF雾化吸入治疗; 

DSS4分(PaO2≥50mmHg,<60mmHg), 推荐GM-CSF雾化吸入治疗或全肺灌洗;

DSS5分(PaO2<50mmHg), 不推荐首选GM-CSF雾化吸入治疗,推荐全肺灌洗。  

我科前期研究通过皮下注射低剂量(75μg/d或150μg/d,即1.25ug/kg/d或2.5ug/kg/d按照60公斤体重计算)GM-CSF治疗特发性PAP,剂量远低于目前国内外报道所使用剂量,治疗时间6个月,结果表明各项疗效评估指标治疗后均有所好转,总体有效率达到85%。     治疗后观察未发现明显的不良反应,且患者经济负担较目前报道的其他研究明显减轻,总体来说,低剂量GM-CSF对特发性肺泡蛋白沉积症疗效可观,有望作为该病的常规治疗手段。           

靶向清除GM-CSF抗体

相关治疗的尝试包括: 

①血浆置换,可清除循环系统中的潜在GM-CSFAb,恢复表明活性物质的稳态,但当血浆置换术被用于治疗五名全肺灌洗失败的患者时,似乎效果有限;

②利妥昔单抗是一种针对B淋巴细胞CD20抗原的单克隆抗体。利妥昔单抗可减少自身免疫性疾病患者的B淋巴细胞数量,从而减少包括抗GM-CSF在内的抗体的分泌,但研究出现了相反的结果;   

③糖皮质激素,是已被临床证实对治疗无效的方法。        

吡格列酮与他汀类药物

他汀类药物治疗已被描述为改善两名自身免疫性PAP患者。体外和体内研究表明,PPARγ-激动剂治疗PAP患者具有潜在作用。网站上报道了口服吡格列酮治疗自身免疫性PAP的I/II期人体临床试验。Clin.trial.gov(NCT03231033)。 但仍需临床研究的证实。           

巨噬细胞移植与肺移植

对肺泡蛋白沉积症小鼠模型的几项研究提出了一种人类肺巨噬细胞移植的方案。它涉及从CD34+骨髓细胞中分离和分化巨噬细胞。或者,诱导的多能干细胞可以从血液单核细胞或CD34+骨髓细胞中生成。     然后,这些巨噬细胞或诱导的多能干细胞可以转染感兴趣的基因和适当的调节信号系统。在肺泡蛋白沉积症的情况下,转染CSF2RB(编码粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子GM-CSF受体)可能最有效。     肺移植治疗PAP的临床经验有限,但该操作创伤大、风险高,且患者持续存在免疫失调及潜在的基因突变,故存在术后复发的可能。 既往有肺移植后引发PAP的案例报道,对于常规治疗无效的难治性PAP患者,可考虑行肺移植。    

本文图片来源:摄图网

作者介绍    

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胡洋

上海市肺科医院

呼吸与危重症医学科 副主任医师

简介:中国康复学会呼吸病分会科普协作组委员,中国医师协会抗疫科普战之队专家组成员,头条防疫专家团专家,字节跳动专家顾问团成员。

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巨噬细胞,PaO2,PAP,免疫性,雾化,肺灌

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