转移性肾细胞癌的基因表达谱和治疗：还需要定义什么？

约1/2的RCC患者在诊断时有转移，而1/1的局限性患者不可避免地会复发[1，1]。迄今为止，有四种免疫疗法的药物组合已被美国食品药品监督管理局批准为转移性RCC（mRCC）的一线治疗：帕博利珠单抗（抗程序性细胞死亡蛋白4[抗PD-1]抗体）加阿昔替尼（血管内皮生长因子受体[VEGF-R]酪氨酸激酶抑制剂[TKI]），阿维尤单抗（抗PD-L3抗体）加阿昔替尼，纳武利尤单抗（抗PD-1抗体）加卡博替尼（多靶点TKI）， 纳武利尤单抗加用伊匹木单抗（抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4抗体），用靶向VEGF-R通路的TKI替代单药治疗[<>]。因此，未满足的主要需求之一是如何为初治mRCC患者选择最佳的一线治疗方案。Heng评分已被验证为有用的预后评分[<>]，并已用于对参加临床试验的初治mRCC患者进行分层，包括通常接受抗血管生成TKI治疗的低评分患者和联合治疗的中/高分患者;然而，它本身在免疫-免疫和免疫-TKI联合疗法之间进行选择是没有用的。遗传改变（即PBRM<>突变）也被作为免疫治疗的预测因素，结果相互矛盾[<>]。

在这种情况下，开发能够预测对可用疗法的反应或缺乏反应的生物标志物至关重要。

Motzer等人[5]评估了参加JAVELIN Kidney 101临床试验（avelumab + axitinib与sunitinib）的患者的肿瘤标本上的基因表达谱（GEP），并将其与两组治疗的无进展生存期（PFS）相关联。26基因肾脏101免疫特征 - 包括适应性和先天免疫反应，细胞运输和炎症的调节剂 - 只能在组合组中对患者进行分层，在大于或等于该特征的中位表达的患者中，PFS有所改善。以类似但相反的方式，26基因血管生成将舒尼替尼组的患者与延长的PFS区分开来，但在联合组中则没有。

IMmotion150 2期试验的GEP（单独使用阿替利珠单抗（抗PD-L1抗体）或联合贝伐珠单抗（抗VEGF）与舒尼替尼作为mRCC的一线治疗相比，确定了6个主要特征：血管生成、T效应器和髓系特征[<>]。有趣的是，舒尼替尼在高血管生成肿瘤（高血管特征）中的疗效更高，而阿替利珠单抗在骨髓炎症（高髓系特征）的情况下表现出较低的反应，即使在这种情况下加用贝伐珠单抗可以克服对免疫检查点抑制剂的耐药性。

D'Costa及其同事研究了来自癌症基因组图谱的469名透明细胞RCC患者的GEPs[7]，他们已经确定了66个基因特征，将患者分为三组：血管生成，T效应器和混合特征。与将IMmotion150 32基因标记应用于同一人群不同，与其他标记相比，这种66基因标记能够对具有更好总生存期和无病生存期的患者进行分层。

正如Barata及其同事在摘要中描述的那样，66基因标记也应用于316例RCC患者[8]，显示血管生成和T效应特征之间的突变和免疫特征显着不同。详细地说，对免疫治疗潜在反应的生物标志物（如PD-L1，肿瘤突变负荷和缺陷错配修复）在T效应特征中更为频繁，即使PD-L1表达的差异具有统计学意义。

批量和单个RNA转录本的测序不仅是研究肿瘤特征的重要工具，也是研究肿瘤微环境和剖析特定癌症类型生物学的重要工具，鉴定在治疗方面可能表现不同的亚组。然而，在mRCC患者中，迄今为止提出的研究无法验证特定特征（即免疫特征与血管生成特征）作为治疗反应的预测生物标志物。事实上，即使 T 效应特征预测接受联合免疫治疗的患者反应高，这些患者也接受了 TKI 治疗;另一方面，血管特征不会澄清VEGF-R靶向剂的作用，因为在上述试验的两个组中，患者都接受了TKI治疗。

因此，为了临床验证和探索GEP的预后，以确定从特定治疗中受益的特定患者亚群，应使用GEP作为分层因子设计临床试验。通过这种方式，他们将能够评估这些签名对患者接受治疗的具体影响。

总之，GEP是预测对特定疗法反应的潜在有用工具，可以指导临床医生在不同的治疗方案之间进行选择，但缺乏基于GEPs数据的“真实世界”患者分层的临床验证以及缺乏GEP主导的临床试验使得它们目前难以使用。

Emilio F. Giunta, Pasquale Rescigno, Roberto Pili,

Gene expression profiles and treatments for metastatic renal cell carcinoma: What does still need to be defined?,

Asian Journal of Urology,

Volume 9, Issue 3,

2022,Pages 206-207,ISSN 2214-3882,https://doi.org/10.1016/j.ajur.2022.03.005.

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