【产麻新谭】程控硬膜外间歇脉冲输注与硬脊膜穿破硬膜外阻滞技术联合用于分娩镇痛的最佳间隔时间

复旦大学附属妇产科医院

硬脊膜穿破硬膜外阻滞（DPE）技术和程控间歇硬膜外脉冲输注（PIEB）技术是椎管内分娩镇痛的最新进展。先前的研究已经调查了标准硬膜外技术启动分娩镇痛后PIEB维持有效镇痛的最佳间隔时间，并已经提供了相关临床使用建议。然而这些建议是否适用于通过DPE技术启动的分娩镇痛目前尚不清楚。因此，嘉兴市妇幼保健院肖飞团队设计了这项随机、双盲研究，以调查DPE技术启动分娩镇痛后，使用固定容积药物（10ml 0.1%罗哌卡因配伍0.5μg/ml舒芬太尼）PIEB维持有效镇痛的最佳间隔时间[1]。

方法

纳入标准：   单胎妊娠的初产妇，孕周≥37周，ASA II级，顺产，产程潜伏期宫颈扩张2~5cm，因宫缩痛要求椎管内镇痛。排除标准：子痫前期或高血压、既往或妊娠期糖尿病、体重指数（BMI）>35kg/m2、任何区域麻醉禁忌症、对罗哌卡因或舒芬太尼过敏或超敏，以及椎管内镇痛前4h内服用阿片类药物或镇静剂。 开始镇痛前，常规监测和输液。使用超声定位L3-4椎间隙行椎管内镇痛。18G Tuohy针通过阻力消失技术确定进入硬膜外腔。25G Whitacre针经Tuohy针穿破硬脊膜，确认脑脊液（CSF）清澈回流，退出Whitacre针，不在鞘内注射任何溶液。然后将一根19G多孔钢丝加强柔性硬膜外导管置入硬膜外腔4-5cm，温和回抽确认无脑脊液，通过导管注射3 ml试验剂量1.5%利多卡因复合15μg肾上腺素。等待5min确认没有蛛网膜下腔或静脉注射，随后硬膜外推注0.1%罗哌卡因+0.5μg/ml舒芬太尼15ml，2min注射完毕以启动分娩镇痛。如果硬膜外给药后20min内产妇疼痛评分（VAS）<1则进入后续研究。 采用PIEB输注泵维持镇痛，镇痛药液为0.1%罗哌卡因和0.5μg/ml舒芬太尼。产妇被随机分配到5个不同PIEB间隔组：35min（35组）、40min（40组）、45min（45组）、50min（50组）和55min（55组）。药物溶液由麻醉助理在无菌条件下预先制备。随机化方案由一名不参与疼痛管理及数据收集的研究人员使用Microsoft Excel编制。随机方案保存在按顺序编号的不透明信封中，每名入选患者对应一个信封。所有的输注泵都是由一名非盲的研究助理设置。其他研究人员的盲法是通过用不透明胶带覆盖输液设备的屏幕来实现。研究助理每小时检查一次给药系统。PIEB剂量固定为10ml，在初始手动给药后1h连接输注泵给予第一次注射，随后根据患者分组间断推注。任何在首次PIEB前要求额外镇痛的产妇都被排除在研究之外。根据需要患者自控硬膜外镇痛（PCEA）设置为：单次boluses 8 ml，锁定时间20min，最大剂量30 ml/h。 在负荷剂量推注后20min和60min检查疼痛评分（VAS）和硬膜外阻滞的特征，然后每隔1h检查一次，直到患者宫颈口开全终止研究。感觉阻滞平面通过用酒精湿巾辨别冷感觉评估，运动阻滞使用Bromage量表测量（0=能够活动所有腿部关节，1=能够曲膝和曲踝，2=只能曲踝，3=不能移动任何腿部关节）。每隔20min记录一次血流动力学参数，包括SBP和HR。如果出现低血压（定义为SBP＜90mmHg或＜基线的80%），将患者改为左侧卧位并再次检查血压。如果低血压持续，则静脉注射5 mg麻黄碱，并根据需要重复。   主要结局指标是PIEB有效镇痛的发生率，定义为第一产程不需要PCEA的患者比例，这与既往的研究相统一。只要按压过一次PCA按钮即被认为PIEB镇痛无效。   次要结局指标包括：感觉阻滞水平、运动阻滞、低血压、产妇心动过缓（HR<60次/分）、胎心率过缓（胎心率<110次/分）、和呼吸抑制（血氧饱和度<90%）；胎儿娩出后记录新生儿结局。患者对分娩镇痛的满意度在分娩后使用口头数字评价量表进行评估：1（完全不满意）至5（完全满意）。 

统计分析

连续变量正态性检验采用图形观察和Kolmogorov–Smirnov检验。人口统计学数据采用描述性统计。为评估5组基线资料的均衡性，针对每个参数计算5组两两之间的绝对标准差（ASD）并确定最大ASD。根据Austin对小样本量的建议，当最大ASD大于以下方程计算值时，认为基线资料存在不均衡（其中n1和n2是每对中每组的样本量）： 正态分布数据，包括新生儿体重、脐动脉血pH值和乳酸浓度，以平均值（标准差）表示。使用单因素方差分析来比较各组之间的平均值，然后使用事后Bonferroni检验进行两两比较。非正态分布数据，包括患者满意度和Apgar评分，以中位数（四分位数间距）表示。使用Kruskal-Wallis检验对各组进行比较，并使用Dunn事后检验进行配对组间比较。应用JonckheereTerpstra检验测试5组的感觉阻滞平面和患者满意度趋势。对于包括副作用发生率在内的分类数据，使用Cochran–Armitage χ2趋势检验来比较5组中参数的线性趋势。应用Kaplan-Meier生存分析比较各组患者首次请求PCEA额外镇痛的时间，并使用对数秩（Mantel-Cox）检验进行组间比较。应用probit回归来估计患者50%（EI50）和90%（EI90）PIEB有效间隔时间。Pearson拟合优度χ2检验用于检验probit模型充分拟合数据的零假设。P值＜0.05被认为具有统计学意义（双侧）。在应用Bonferroni校正的情况下，给出了调整后的P值。 将5个随机间隔时间中的每一个作为一组进行描述和分析。根据研究的主要结果，使用PASS（11.0.7版；NCSS，LLC）通过Cochran-Armitage计算样本量。根据前期的预试验，5组间隔时间为35、40、45、50和55min的PIEB方案有效镇痛的比例分别为90%、80%、75%、50%和40%。因此，我们计算出，每组需要14名患者（共70名患者）的样本量，才能有90%的能力通过使用连续性校正和显著性水平为0.05的Z检验，以分析各组中使用有效疼痛方案的患者比例的线性趋势。考虑到可能的脱落，每组的样本量增加到20例。 结果 在最初登记的100名参与者中，有7例进行了剖宫产被排除在外。在第一次PIEB推注之前，没有患者要求额外镇痛。来自93名参与者的数据被纳入最终分析（   图1   ）。

人口统计学和分娩数据如   表1   所   示。ASD值评估表明，需要硬膜外镇痛时的宫颈扩张度、第一产程持续时间、第二产程持续时间存在组间不均衡。

35、40、45、50和55组有效PIEB镇痛的发生率分别为89.5%（17/19）、84.2%（16/19）、82.4%（14/17）、52.6%（11/19）和36.8%（7/19）。各组之间存在显著的线性趋势，P＜0.001。每组产妇首次要求PCEA进行额外镇痛的时间如   图2   所   示。

Probit回归分析的结果如图3所示。Pearson拟合优度χ2检验结果表明，Probit模型可以很好拟合（P=.63）。EI50和EI90的估计值分别为52.5min（95%CI，48.4-62.6）和37.0 min（95%CI，28.4-40.9）。

所有产妇在初次给药后感觉阻滞平面达T10以上。各组间最高的感觉阻滞平面（在研究期间的任何时间记录）如图4所示。最高感觉阻滞平面和PIEB间隔时间之间存在显著的线性反比趋势（Jonckheere-Terspstra检验；P<.001）。

各组中观察到低血压的发生率较低，并且没有患者需要升压药物治疗低血压。在研究期间，没有患者出现Bromage评分>0的情况。各组新生儿体重、1min和5minApgar评分、脐动脉pH和乳酸均无差异。各组患者满意度有显著差异（P=0.001）。事后分析显示，55组患者满意度显著低于35、40和45组（调整后P值分别为0.003、0.003、0.033）。患者满意度与PIEB间隔时间之间存在显著的线性反比趋势（Jonckheere-Terbstra检验，P<.001）。（   表2   ）。

结论

DPE技术启动分娩镇痛后PIEB维持有效镇痛的最佳间隔时间与先前研究中使用传统硬膜外技术开始镇痛时相当。

点评

DPE和PIEB技术是近几年广受关注的分娩镇痛新技术，与传统的硬膜外分娩镇痛技术相比，可能对提高镇痛质量和患者满意度有益。尽管存在争议，但一些研究表明，DPE技术的使用可以增加硬膜外分娩镇痛效果向骶尾部扩散、起效以及双侧阻滞，可能的作用机制为硬膜外药物通过穿破的硬脊膜进入蛛网膜下腔。而PIEB技术的使用已被证明具有减少硬膜外局麻药消耗、降低运动阻滞程度和减少爆发痛发生率的优点，与传统硬膜外镇痛相比，提高了患者满意度。尽管有研究表明DPE和PIEB技术的结合可能有好处，但迄今为止将这两种技术联合应用的经验仍然有限。肖飞等的研究结果提供了关于这种联合技术的进一步信息，可以为临床实践所参考。 之前研究已经调查了常规硬膜外镇痛时PIEB用于分娩镇痛的最佳有效镇痛间隔。Epsztein-Kanczuk等基于偏倚硬币序贯分配设计的研究发现，使用固定剂量为10 ml 0.0625%布比卡因和2μg/ml芬太尼PIEB，EI90大约为40min。类似的，Zhou等发现，使用固定剂量为10 ml 0.08%罗哌卡因和0.3μg/ml舒芬太尼PIEB的EI90约为42min。肖飞等的研究由于对EI90的估计值（37.0min[95%CI，28.4–40.9]）与先前研究中报道的大致相似，这表明使用DPE技术开始分娩镇痛可能不是影响PIEB方案选择的主要因素。然而要注意的是，该研究和之前的研究所使用的硬膜外溶液不同，这限制了比较的有效性。因此，需要通过直接比较进行进一步研究以确认DPE技术是否是影响PIEB方案选择的主要因素。

PIEB的最佳间隔时间与有效间隔时间其实是不同的概念。使用EI90作为参考目标来定义最佳间隔时间是有争议的，因为这可能会导致一些患者局麻药过量。可能的运动阻滞增加和对分娩进程的影响表明，针对90%不需要补充镇痛的患者的PIEB间隔在临床上可能并不理想。既然输注泵设置了PCEA模式，就应该充分利用这样的技术以最低有效剂量来实施分娩镇痛。该研究使用随机分配剂量探索方法来全面地定义剂量间隔和有效镇痛之间的关系，EI50可以作为常规值，EI90作为比较值，当然研究的数据也可以进一步分析，以提供对反应曲线上其他值的估计，这可能对个性化护理更有用。值得注意的是，该研究发现更短的PIEB间期与更高的感觉阻滞水平有关，此外，35组中2名患者、40组和45组中各1名患者出现低血压。相反，产妇满意度随着PIEB间隔时间的减少而增加。这些发现强调了个性化患者护理的重要性。

该研究也存在一定的局限性。首先，该研究是由10 ml 0.1%罗哌卡因和0.5μg/ml舒芬太尼组成的PIEB方案，结果可能不适用于使用不同药物组合或不同剂量的PIEB。其次，当前研究中的样本量被选择为足以估计PIEB间期的主要结果，但可能不足以估计一些不能排除统计误差可能性的次要结果。第三，研究只纳入了第一产程早期的初产妇，可能无法推广到经产妇或产程进展到后期的患者。第四，分析显示，需要硬膜外镇痛时的宫颈扩张度、第一产程及第二产程持续时间存在组间不均衡。这可能会影响主要结局，尽管实际影响很难确定。最后，在患者首次提出PCEA请求后研究终止，尽管这有助于估计主要结局，但使感觉和运动阻滞等次要结果相关的信息收集受到限制。 总之，该研究调查了与DPE技术联合时，PIEB间隔时间与镇痛效果之间的关系，对EI50和EI90的估计值可能有助于为临床实践提供信息。该研究结果提示DPE技术似乎并不影响PIEB方案选择，其意义值得思考。今后也可以考虑使用不同的药物组合和PIEB方案进行进一步研究。

李雁楠 编译 黄绍强 审校

参考文献：   [1] Yao HQ, Huang JY, Deng JL, Liu L, Ai L, Kee WDN, Xiao F.Randomized Assessment of the Optimal Time Interval Between Programmed Intermittent Epidural Boluses When Combined with the Dural Puncture Epidural Technique for Labor Analgesia.AnesthAnalg. 2023,136(3):532-539. DOI: 10.1213/ANE.0000000000006201  

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