多粘菌素 B 治疗碳青霉烯耐药菌院内肺炎的优化方案：一项来自湖南湘雅二院的前瞻性研究

2023-04-29 10:47

本研究探讨多粘菌素B治疗危重患者CRO肺炎的PK/PD关系及最佳给药方案，我们发现AUCss,24 h/MIC是预测联用其他抗微生物药物治疗CRO所致院内肺炎可靠的PK/PD指标，目标值为66.9。

背景

多粘菌素 B 是治疗碳青霉烯耐药菌 (CRO) 院内肺炎的一线药物。然而，其药代动力学/药效学 (PK/PD) 关系的临床数据有限。本研究旨在探讨多粘菌素 B 暴露与治疗重症 CRO 肺炎疗效的关系，并优化个体给药方案。

方法

纳入接受多粘菌素 B 治疗 CRO 肺炎的患者。使用经过验证的高效液相色谱-串联质谱法对血液样本进行了分析。使用 Phoenix NLME 软件进行群体 PK 分析和蒙特卡罗模拟。采用逻辑回归分析和接受者操作特征 (ROC) 曲线来确定多粘菌素 B 疗效显著预测因子和 PK/PD 指标。

结果

共纳入 105 名患者，并基于 295 种血浆浓度开发了群体 PK 模型。AUC ss，24 小时/MIC（AOR = 0.97，95% CI 0.95-0.99，P = 0.009），每日剂量（AOR = 0.98，95% CI 0.97-0.99，P =0.028），以及吸入多粘菌素 B 的组合（ AOR = 0.32, 95% CI 0.11-0.94, P = 0.039) 是多粘菌素 B 疗效的独立危险因素。ROC曲线显示AUC ss,24 h/MIC是多粘菌素B治疗CRO院内获得性肺炎最具预测性的PK/PD指标，在接受另一种抗菌药物联合治疗的患者中，最佳截点值为66.9。基于模型的模拟表明，在 MIC 值分别≤ 0.5 和 1 mg/L 时，维持 75 和 100 mg Q12 h 的日剂量可以达到该临床目标的 ≥ 90% PTA。对于无法通过静脉给药达到目标浓度的患者，辅助吸入多粘菌素 B 将是有益的。

结论

对于 CRO 肺炎，临床疗效推荐每日剂量为 75 和 100 mg Q12 h。吸入多粘菌素B对静脉给药不能达到目标浓度的患者有益。

背景

在过去十年中，由碳青霉烯类耐药菌 (CRO) 感染引起的院内肺炎已成为全球范围内死亡率和发病率的重要原因，尤其是危重患者。由于 CRO 中广泛的抗菌素耐药性，治疗选择有限，并使其成为极端挑战。多粘菌素（多粘菌素 B 和粘菌素）在 1970 年代因肾毒性和神经毒性的高风险而退出市场，但因其对 CRO 的高敏感性而被重新使用。并且由于其更可预测的药代动力学和快速的抗菌活性，多粘菌素 B 已成为优于粘菌素的首选。不幸的是，由于早期开发和随后在临床环境中缺乏使用，关于多粘菌素B与 CRO 肺炎的药代动力学/药效学 (PK/PD) 关系的信息很少，最佳剂量仍存在争议。最新指南建议多粘菌素 24 小时稳态浓度-时间曲线下面积 (AUC ss,24 h ) 为 50-100 mg·h/L，以实现对 MIC 为 2 mg/L 的分离物的杀菌活性L（EUCAST 和 CLSI 断点）。然而，该 PK/PD 目标主要基于有限的体外和小鼠大腿感染模型的结果，大多数评估粘菌素。虽然杨等人。最近证实 AUC ss,24 h在一项回顾性研究中，50-100 mg·h/L 的阈值是多粘菌素 B 临床反应和急性肾损伤 (AKI) 风险的良好预测指标，必须指出的是，该研究包括不同类型感染的患者，并且不是重点肺炎。众所周知，抗生素的 PK/PD 指标和靶点在不同类型的感染之间存在差异。此外，根据小鼠肺部感染模型的 PK/PD 分析，目前推荐的目标很可能不是肺炎全身治疗的最佳选择。因此，有必要在前瞻性临床试验中重新评估这种关系是否适用于 CRO 院内肺炎患者。目前，多粘菌素 B 推荐基于体重的给药方案（每 12 小时 1.25-1.5 mg/kg）。然而，采用该方案的危重患者的多粘菌素 B 浓度差异很大，几乎 30% 的患者无法在目标治疗窗内达到 AUC ss,24 h值。此外，Miglis 等人。发现基于体重的给药策略可能与较高体重患者的毒性增加以及较低体重患者的浓度不足有关。由于这些不一致的结果，需要进一步研究以改善多粘菌素 B PK 的表征，以确定剂量方案的优化。本研究的主要目的是调查多粘菌素 B 暴露与治疗CRO 肺炎疗效之间的关系，并确定该感染的适当 PK/PD 目标。此外，还进行了蒙特卡罗模拟以选择最佳剂量方案。

讨论

本研究对多粘菌素 B 治疗危重症患者 CRO 肺炎的暴露-反应关系进行观察，并探讨这些患者的最佳剂量方案。因此，AUC ss,24 h /MIC 是多粘菌素 B 针对这种感染的最具预测性的 PK/PD 指标，临床截断值为 66.9。在MIC值≤0.5和1mg/L时，75mg和100mg Q12h的日剂量可分别达到≥90%的这一临床目标的PTA。几项临床研究已经确定疾病的严重程度和多粘菌素 B 剂量与其疗效显著相关，根据这些结果，我们发现感染部位的多粘菌素 B 暴露（日剂量、AUC ss、24 h / MIC和联合吸入）是其治疗 CRO 肺炎临床疗效的重要预测指标。体外PD 研究确定多粘菌素以快速浓度依赖的方式对抗革兰氏阴性菌，这使得f AUC /MIC 和f C max /MIC 成为合理的 PK/PD 指标。以前的小鼠大腿和肺部感染模型确定，f AUC/MIC 可预测多粘菌素针对革兰氏阴性菌的 PK/PD 指数。我们的真实世界数据进一步证实了这一发现，即 AUC ss,24 h /MIC 是与临床结果最密切相关的 PK/PD 参数。此外，C max,ss /MIC 也显示出与多粘菌素 B 疗效的良好相关性（AUC ROC = 0.696；P = 0.002)，我们发现 C max,ss与 AUC ss,24 h呈正相关。根据小鼠肺部感染模型的结果，目前推荐的 PK/PD 目标（AUC ss，24 h 50-100 mg·h/L）被认为是肺炎全身治疗的次优选择。然而，使用 ROC 曲线，我们确定了 AUC ss,24 h /MIC (66.9)的临床临界值，因为我们研究中大多数 CRO 菌株的多粘菌素 B 的 MIC 值为 1 mg/L，似乎多粘菌素 B 可导致具有 AUC ss,24 h的肺炎患者获得良好的临床结果 > 66.9 (85.2%)。造成这种不一致的原因可能如下：1.之前的临床前研究调查了中性粒细胞减少小鼠模型中的 PK/PD 目标，但我们的患者都没有免疫缺陷，他们可能对抗生素治疗反应更好；2. 推荐的 PK/PD 暴露目标来自涉及多粘菌素单一疗法的研究，然而，我们所有的患者都接受联合疗法，这在多粘菌素治疗中是有利的。因此，我们研究中发现的 AUC ss,24 h /MIC 的临床截止值 66.9 可能是接受另一种抗菌药物联合治疗的患者多粘菌素 B 疗效的有希望的 PK/PD 目标，需要进一步的更大样本研究来证实目标。目前，多粘菌素 B 推荐基于体重的给药方案。然而，体重与多粘菌素 B PK 参数之间的关系仍存在争议。我们在本研究中发现体重与多粘菌素 B PK 参数之间没有相关性，这可能是由于 PPK 模型的样本有限和患者体重分布相对较窄（IQR 55-76 kg），未来的 PPK 研究具有丰富的采样时间表需要阐明多粘菌素 B 的药代动力学特征，并确定剂量方案的优化。根据蒙特卡洛模拟结果，100-150 mg Q12 h和75 mg Q12 h方案分别可在MIC值≤1和0.5 mg/L时达到有效目标。考虑到大多数多粘菌素 B MIC 分布和 MIC 50 /MIC 90临床分离株 CRO 菌株的值在 0.5 和 1 mg/ L之间，发现多粘菌素 B 每日剂量超过200 mg 与 AKI 显著相关，因此，维持剂量为 75 mg 或 100 mg Q12 h 可能是合适的。指南推荐对 MDR 革兰氏阴性 HAP 或呼吸机相关性肺炎 (VAP) 辅助多粘菌素吸入疗法，在我们的研究中，它也是多粘菌素 B 临床疗效的独立预测因子. 有趣的是，额外使用雾化多粘菌素 B 并没有显著改善高暴露（AUC ss，24 h /MIC > 66.9）亚组的临床疗效。然而，在低暴露（AUC ss，24 小时/MIC < 66.9）亚组中，雾化多粘菌素 B 的使用是与良好临床结果相关的独立因素。这些结果与 Chen 等人的发现一致。认为小剂量静脉加吸入多粘菌素B可显著提高治疗VAP的临床疗效。这些发现表明，联合吸入多粘菌素 B 对于暴露量较低的患者尤为重要。此外，随着多粘菌素 B 的广泛临床应用，已报道 MIC 值和耐药性增加。为了达到这些不太敏感的细菌的 PK/PD 目标，需要更高的静脉剂量，这可能会超过 AKI 阈值。据此，联合吸入多粘菌素B可能是一种平衡疗效和毒性的方案。因此，对于CRO肺炎的治疗，吸入多粘菌素B不仅可以提高疗效，还可以避免AKI的发生。这项研究有几个局限性。首先，样本量有限，因此评估协变量对群体 PK 参数的影响的能力受到限制。其次，我们没有评估多粘菌素 B 的游离浓度，考虑到患者之间存在较大的蛋白结合差异，多粘菌素 B 的总浓度可能与未结合部分不一致，未结合部分被认为具有药理活性。为了更好地评估多粘菌素B 的 PK/PD 关系，需要使用游离药物浓度进一步研究。第三，在我们的研究中，多粘菌素 B MIC 值由 VITEK 2 自动化系统确定，这可能导致 MIC 值的单倍至双倍偏差，需要使用肉汤微量稀释 (BMD) 等更精确的测量进一步研究，以阐明我们的暴露-响应结果。最后，由于样本量有限，我们无法比较不同吸入多粘菌素B剂量之间的疗效，进一步优化肺炎治疗方案，需要更大规模、多中心前瞻性研究。

结论

综上所示，本研究探讨多粘菌素B治疗危重患者CRO肺炎的PK/PD关系及最佳给药方案，我们发现AUCss,24 h/MIC是预测联用其他抗微生物药物治疗CRO所致院内肺炎可靠的PK/PD指标，目标值为66.9。基于模型的模拟表明，75 mg和100 mg Q12 h维持剂量可达到相当的疗效阈值。对于静脉给药不能达到目标浓度的患者，辅助吸入多粘菌素B是有益的。

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