【衡道丨文献】GLI1重排肠道肿瘤的临床病理特点

神经胶质瘤相关致癌基因同系物 1（GLI1）基因位于 12 号染色体，编码 Kruppel 家族的锌指转录因子。GLI1是多形性胶质母细胞瘤中的扩增基因，通过两种机制参与肿瘤发生：扩增和融合。2023年1月，美国威尔康奈尔医学院病理学Juan Miguel Mosquera教授为通讯作者，在病理学知名期刊《Am J Surg Pathol》上发表了题为“GLI1-Rearranged Enteric Tumor：  

Expanding the Spectrum of Gastrointestinal Neoplasms With GLI1Gene Fusions”的文章，通过对三名患者的研究，首次报道并命名了GLI1重排肠道肿瘤。

甘肃省人民医院病理科陈旭医生对这篇文献要点进行了编译，简要总结这种新发现肿瘤的临床病理特点。

甘肃省人民医院病理科

主治医师  陈旭

GLI1基因简介  

图1 全长GLI1基因由12个外显子组成，包括5'非翻译外显子。GLI1编码区跨越nt +79到+3399，起始端子密码子ATG。已知的全长GLI1功能域包括degron降解信号(Dn和Dc、aa77-116；464-469）、SUFU结合结构域(SU；aa116-125和c端）、锌指结构域(ZF；aa235-387）、核定位信号(NLS；aa380-420）和反激活结构域（aa1020-1091）。GLI1 RNA的选择性剪接可导致外显子I-III的缺失，在n端共计128个氨基酸，形成GLI1∆N变体。C'∆GLI1和N'∆GLI1变异被认为分别来自于全长GLI1基因产物的翻译后c端和n端截断。外显子III和部分外显子IV的缺失，总计41个氨基酸，产生tGLI1亚型。图片源自于doi:10.3390/cells9092114。

临床特点

①患者表现为间歇性小肠梗阻和胃肠道出血，常伴贫血。

②内窥镜和影像学检查均显示边界清楚的肿瘤伸入肠腔。 

组织病理学特点

①在低倍镜下，肿瘤界限清楚，呈结节状，但在边缘可浸润性生长。肿瘤可扩展到黏膜下层，形成息肉状肿块，突入管腔。也可以压迫黏膜层和固有肌层，导致管腔变窄并伴有黏膜溃疡。

②肿瘤细胞丰富，呈实性或巢状生长，间质富于血管。肿瘤细胞小，圆形-卵圆形，胞浆少，核仁不明显，核分裂象罕见（平均：2个/0.785mm2 ），可见明显的上皮样分化。

免疫组化特点

①阳性：上皮成分：CK-Pan；间叶成分：Vimentin，SMA（部分病例），Desmin（部分病例）；两者：CD56。

②阴性：CD10，CD99，Syn，CgA，CD117，S-100。    

分子遗传学改变

①NGS 可以检测到DDIT3:GLI1、GLI1::AARS和ACTB::GLI1融合。

②FISH 可以检测到GLI1重排。

图2：GLI1重排肠道肿瘤，病例 1。（A）一名55岁男性的末端回肠黏膜下肿块（大体图像）。

（B）在低倍镜下，可见局灶性固有肌层受累。（C和D）肿瘤显示出双相分化特征，呈巢状和小管状生长，通过CK-Pan染色显示上皮分化（右上角）。（E）NGS检测到患者存在 DDIT3::GLI1基因融合，涉及DDIT3的内含子 1和GLI1的内含子 5 。（F）GLI1分离探针FISH 检测到红绿信号分离。

图 3：GLI1重排肠道肿瘤，病例 2。

（A）一名22岁女性的十二指肠肿块（大体图像）。（B）低倍显示肿瘤位于黏膜下层，累及固有肌层。（C和D）肿瘤由单一卵圆形到短梭形细胞组成，上皮样成分形成具有肾小球样特征的细胞簇。CK-Pan免疫染色突出了上皮样成分（C，插图）。FISH分离探针检测提示肿瘤细胞具有GLI1基因重排。

图 4：GLI1重排肠道肿瘤，病例 3。

（A和B）一名80岁女性空肠黏膜下肿块的低倍放大图。肿瘤累及固有肌层。（C和D）肿瘤细胞排列成管状、腺样结构，CK-Pan染色局部阳性。（E）通过FISH分离探针检测到GLI1基因重排阳性。（F）通过Sanger测序，发现患者存在ACTB-GLI1基因融合。

图5. GLI1重排肠道肿瘤的组织病理学和免疫组化特点。病例1和病例2表现为双相分化，以间叶成分为主。CK免疫组化染色突出显示了上皮样结构。病例3缺乏CK阳性的上皮样分化的证据。CD56在病例1和病例3的所有肿瘤区域均有表达，但在病例2中呈局部阳性。

鉴别诊断  

一、肉瘤样癌 

①可发生于胃肠道内的任何部位，常呈息肉样生长。

②肉瘤样癌总是累及黏膜层，并在上皮细胞和梭形细胞成分中显示出高级别的细胞学特征。除了腺癌、鳞状或混合特征外，这些病变的梭形细胞区域可能伴有骨样基质或软骨样基质。

图6. 胃肠道肉瘤样癌病理学特点。肿瘤呈上皮样和梭形，弥漫成片生长，细胞核具有明显多形性，核仁大，可见大量核分裂象。CK-Pan染色部分阳性。

二、胃肠道滑膜肉瘤

① 好发于胃，其次是结肠和回肠。

② 原发性胃肠道滑膜肉瘤的特征是均一的梭形细胞，细胞核深染，细胞质稀少，间质富于血管网。

③ 细胞遗传学和分子检测可见 t[X;18] 易位和SS18-SSX基因融合。

图7. 消化道滑膜肉瘤特征：（A）肿瘤细胞累及胃壁，局灶延伸至附近内脏周围软组织伴有浆膜溃疡形成。（B）大部分病例由单形梭形细胞组成。（C）低分化SS，具有单形圆形细胞，有丝分裂比例升高。（D）在少数病例中，发现DOG1染色灶状阳性。（E）FISH检测显示SS18-SSX基因融合。（F）Q-PCR显示SS18-SSX1, SS18-SSX2基因融合。图片源自于DOI ：10.1186/s13569-015-0021-3。  

三、上皮-肌上皮癌

① 肿瘤显示出双相生长模式，具有管状结构，内层为立方形上皮细胞，外层为肌上皮细胞。

② 上皮成分表达CK-Pan，而肌上皮细胞表达P40、P63、CK5/6、SMA和S-100。    

参考文献及书籍：

Jessurun J, Orr C, McNulty SN, Hagen CE, Alnajar H, Wilkes D, Kudman S, Al Assaad M, Dorsaint P, Ohara K, He F, Chiu K, Yin YM, Xiang JZ, Qin L, Sboner A, Elemento O, Yantiss RK, Graham RP, Poizat F, Mosquera JM. GLI1 -Rearranged Enteric Tumor : Expanding the Spectrum of Gastrointestinal Neoplasms With GLI1 Gene Fusions. Am J Surg Pathol. 2023 Jan 1;47(1):65-73. doi: 10.1097/PAS.0000000000001950. Epub 2022 Aug 15. PMID: 35968961.  

设计：鹏飞

编辑：雅芸

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