默克口服 PCSK9 抑制剂 2b 期研究成功，显著降低高胆固醇血症患者的 LDL-C

3月6日，默沙东宣布，MK-0616在IIb期研究中显著降低了高胆固醇血症患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），有望成为全球首款口服PCSK9抑制剂。

这些数据在今天的美国心脏病学学院第72届年度科学会议上与世界心脏病学大会(ACC.23/WCC)一起公布，并同时发表在美国心脏病学学院杂志（Journal of The American College of Cardiology）上。

MK-0616 由默克公司发现和开发，是一种在研的、可能是首个口服 PCSK9 抑制剂，旨在降低低密度脂蛋白 (LDL) 胆固醇。MK-0616 是一种大环肽，可结合 PCSK9 并抑制 PCSK9 与 LDL 受体的相互作用，旨在通过抑制PCSK9可增加LDL-C在血液中的清除。如果不及时治疗，高LDL-C会导致动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）事件的高风险，例如心脏病发作和中风。

MK-0616分子结构

MK-0616-008（NCT05261126）是一项随机、双盲、安慰剂对照的IIb期试验，旨在评估与安慰剂相比，每天服用MK-0616在具有广泛动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险的高胆固醇血症成年患者中的有效性与安全性。该研究共招募了381例患者，主要疗效终点是第8周时LDL-C较基线的变化。

总共有 381 名 18-80 岁患有高胆固醇血症且有中度至高度动脉粥样硬化性心血管疾病风险的参与者以 1:1:1:1:1 的比例随机接受 6 mg 剂量的 MK-0616 (n=77)， 每天一次 12 毫克（n=76）、18 毫克（n=76）或 30 毫克（n=76）或安慰剂（n=76）。研究人群包括 49% 的女性、66% 的白人、17% 的亚洲人和 6% 的黑人/非裔美国人，以及 40% 的拉丁裔或西班牙裔美国人。

结果显示，与安慰剂相比，所有剂量的MK-0616在第8周时都能显著降低患者的LDL-C，而且在预先指定的亚组中，结果基本保持一致。经安慰剂调整后，4个剂量组的LDL-C水平较基线下降的情况分别为（所有剂量组的P<0.001），6mg剂量组下降41.2%，12mg组为55.7%，18mg为59.1%，以及30mg为60.9%。

在第2周时达到了类似的完全疗效，效果在8周的治疗期间持续存在。

在第 8 周，与安慰剂相比，所有剂量的 MK-0616 均显着降低了 LDL-C，并且结果在预先指定的亚组中大体一致。对于所研究的四种剂量中的每一种，LDL-C 安慰剂调整后的基线降低如下（所有剂量 p <0.001）：6 mg，41.2%（95% CI，-47.8，-34.7），12 mg，55.7 %（95% CI，-62.3，-49.1）、18 mg，59.1%（95% CI，-65.7，-52.5）和 30 mg，60.9%（95% CI，-67.6，-54.3）。到第 2 周时达到了近乎完全的疗效，效果持续了 8 周的治疗期。在第 8 周，所有 MK-0616 剂量组的次要终点均有改善：ApoB 水平降低 32.8%（6 毫克）至 51.8%（30 毫克），非 HDL-C 水平降低 35.9%（ 6 毫克）至 55.8%（30 毫克）和方案定义的 LDL-C 目标由 80.5%（6 毫克）至 90.8% 的参与者（30 毫克）实现，而安慰剂组为 9.3%。

MK-0616 总体耐受性良好，第 16 周时各治疗组在停药率或不良事件方面没有总体趋势。没有报告研究人员认为与 MK-0616 治疗相关的严重不良事件。

”这些数据增强了我们的信心，MK-0616可能成为第一个口服PCSK9抑制剂，有可能改变高胆固醇血症患者的治疗方式，让更多的患者达到他们的LDL-C治疗目标。“默沙东研究实验室全球临床开发副总裁Joerg Koglin博士表示：“我们期待在今年下半年将该计划推进到III期阶段开发。“

关于 PCSK9 

PCSK9 通过调节 LDL 受体的水平在胆固醇稳态中发挥关键作用，LDL 受体负责将胆固醇摄取到细胞中。 抑制 PCSK9 会阻止 PCSK9 与 LDL 受体的相互作用。 这导致细胞表面有更多的 LDL 受体可用于从血液中去除 LDL 胆固醇。

目前PCSK9i已有3款上市药物，一款申请上市，4项处于临床三期，但均为生物类药物。作为进展最快的小分子化药，MK-0616有望成为全球首款口服PCSK9抑制剂。

PCSK9i的临床进展情况

部分PCSK9i的临床进展列表

此外，可以看到列表中还有一款小分子化药PCSK9i处于临床1/2期。

DC371739是具有我国自主知识产权，由中国科学院上海药物研究所柳红、王逸平和蒋华良课题组联合研发的抗高血脂症化学1类新药。其并不直接作用于PCSK9，对LDLR的mRNA也无影响。通过抑制转录因子HNF-1α，剂量依赖地降低PCSK9和ANGPTL3的mRNA水平，从而下调了PCSK9蛋白和ANGPTL3蛋白表达，进而增加了LDLR蛋白表达和LPL活性，促进循环中LDL-C和TG的清除，从而发挥降脂作用。

DC371739可剂量依赖地降低金黄地鼠血清中TC、LDL-C和TG水平，起效剂量仅为10 mg/kg；在自发性高血脂恒河猴动物模型中，DC371739可剂量依赖地降低血清中TC和LDL-C水平，起效剂量仅为3 mg/kg。基于DC371739良好的体内外降脂作用和优良的药代动力学特性和安全性，该项目于2020年7月获得临床批件。2020年9月入组首例病人，开展I期临床研究。I期临床研究结果表明，DC371739在健康受试者和高血脂患者体内均具有良好的安全性、耐受性和药代动力学特性。高血脂患者临床研究结果表明，DC371739口服给予40毫克剂量组可降低高血脂患者体内的TC和LDL-C水平。

DC371739可能结构

参考文献

1.  WO2023023245A1 Compounds for treating conditions related to pcsk9 activity

2. https://www.businesswire.com/news/home/20230306005288/en/Merck%E2%80%99s-MK-0616-an-Investigational-Oral-PCSK9-Inhibitor-Significantly-Reduced-LDL-C-in-Patients-with-Hypercholesterolemia-in-Phase-2b-Study?utm_campaign=shareaholic&utm_medium=twitter&utm_source=socialnetwork 3. https://www.jacc.org/doi/10.1016/j.jacc.2023.02.018 4. Acta Pharm Sin B. 2019 Nov; 9(6): 1216–1230.

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