【行研】mRNA药物上游产业链分析

近年来核酸药物成为医药行业的热门领域，主要分为ASO、RNAi和mRNA三大细分品种，这三类药物目前均有商业化产品上市。而mRNA药物更是自2020年疫情爆发以来，就备受全球市场关注，领先的TOP3公司为Moderna、BioNtech和CureVac，均成功上市且股价屡创新高。

分析mRNA药物的适应症，肿瘤几乎占据半壁江山，其次为先天遗传疾病等。从作用机理来看，mRNA药物能从以下四个方面发挥作用：1、将患者体内异常蛋白替换为正常蛋白；2、激活肿瘤免疫系统，借助细胞因子和抗体去除免疫抑制；3、生成传染病及个性化肿瘤疫苗，帮助人体识别外来病毒或肿瘤新生抗原；4、基因编辑突变基因，从分子层面精准治疗疾病。

拆解mRNA药物产业链，上游是原料的制备，中游包括生物制药公司研发和生产，下游为疫苗接种和终端用户使用等环节（表1）。由于mRNA药物合成由DNA转录、mRNA修饰降低免疫反应、mRNA包封进入脂质纳米颗粒LNP防止降解、递送进入细胞等几大步骤构成，因此上游原料重点包括加帽所需的原料、修饰核苷酸和质粒，分别占据供应链生化材料比例的31%、20%和9%，也成为最核心的三要素。

表1.mRNA药物产业链

来源：华经情报  

据海通国际估计，2021年mRNA药物市场规模为500亿美元，mRNA成本占比20%，则mRNA生产所需原料上游市场接近100亿美元（质粒DNA部分市场规模9亿美元、mRNA体外转录修饰56亿美元、LNP包封8亿美元、设备耗材24亿美元、CMO外包生产3亿美元），可见上游市场盈利十分可观，未来前景可期。

以Moderna、BioNTech的新冠疫苗成本结构为例，可发现其中酶和修饰底物占据主要原料成本，比如DNA模板占比为4%，对应质粒市场规模约为15.92亿元；加帽类似物、T7RNA聚合酶、无机焦磷酸酶等酶试剂占比74%，对应市场规模294.52亿元；核苷酸及修饰核苷NTP占比7%，对应市场规模27.86亿元；此外合成LNP所需阳离子脂质、胆固醇等占比5%，对应市场规模20亿元。

图2.新冠mRNA疫苗原材料成本结构

来源：华经情报  

除了像Moderna、BioNTech等自主研发生物技术的企业外，不少龙头企业也通过并购、收购等方式完成mRNA上游的全线布局。例如Merck在脂质生产上经验丰富，且在脂类包埋技术领域拥有20多年经验，2021年1月通过收购AmpTec完善在RNA合成上的布局；AmpTec是德国领先的mRNA CDMO公司，主要技术优势是使用差异化的基于PCR技术进行mRNA制造并从事诊断业务，被Merck收购后将有力支撑Merck业务拓展需求，降低技术研发成本和复杂供应链的成本；无独有偶，美国知名制造企业丹纳赫于2021年6月以96亿美元天价收购质粒生产商Aldevron，Aldevron一直服务于生物技术和制药公司，业务涵盖质粒DNA、mRNA、重组蛋白的生产以用于研发、临床试验及商业化应用。丹纳赫的收购旨在将业务拓展至基因治疗的新兴领域。上述事例不仅表明海外龙头的布局具有前瞻性，更有力证明了mRNA上游产业链具有巨大潜力，值得长期关注(表2)。  

表2.海外布局mRNA上游产业链的龙头企业  

来源：海通国际  

从技术角度分析，mRNA药物的上游生产确实存在技术壁垒。首先是质粒的大规模扩增，技术核心在于质粒设计、菌株选择、发酵方式和质粒纯化等，每个环节都存在诸多参数影响质粒最终得率，而少数龙头企业已经积累了多年先发优势，后入局的企业想赶超存在较大难度。在mRNA转录与修饰环节中，加帽修饰可以在DNA转录为mRNA的过程中进行，或者转录后在加帽酶的催化下完成，修饰后的mRNA需要经过纯化步骤，即去除转录反应所应用的酶和剩余核苷酸，去除DNA模板、双链RNAA等杂质，再与脂质混合形成均一包裹的脂质纳米粒等。全过程中mRNA的修饰和LNP的形成是技术难点，而且修饰核苷酸、帽子类似物CleanCap、LNP生产还存在专利壁垒，加帽酶的产能也有放大困难，叠加以上因素使得mRNA药物生产从上游就困难重重。

总览国内mRNA药物研发现状，相比海外龙头，该领域上游产业链尚处于萌芽期，但新冠疫苗的问世直接点燃了国内相关产品的研发热情，一些领先企业也崭露头角，相信会带动mRNA整个产业链的蓬勃发展，让我们翘首以待。  

参考链接：

1、https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20210613/content-1231435.html

2、https://baijiahao.baidu.com/s?id=1748166249879928674&wfr=spider&for=pc

3、《mRNA药物上游产业链—扬帆起航，星辰大海》，海通国际，202204  

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