高渗乳酸钠输注可降低心脏骤停后脑和心脏损伤

介绍  

心脏骤停 (CA) 复苏后的预后仍然很差，由于广泛的心脏和脑损伤以及缺乏有效治疗，发病率和死亡率很高。高渗乳酸钠 (HSL) 在 CA 后可能有益，它可以缓冲严重的代谢性酸中毒、增加脑灌注和心脏性能、减少脑肿胀，并作为一种替代的能量细胞底物。本研究的目的是在 CA 实验模型中测试 HSL 输注对脑和心脏损伤的影响。  

方法  

在 10 分钟的电诱导 CA 之后进行 5 分钟的心肺复苏操作后，成年猪（n  = 35）被随机分配接受平衡晶体液（对照组，n = 11）或在心肺复苏期间开始输注 HSL（CPR，Intra -心跳骤停，n = 12) 或 在随后的 12 小时内 自主循环恢复后（ROSC 后，n= 11）。在所有动物中，实施广泛多模式神经和心血管监测。所有动物都接受34℃的目标温度管理。  

结果  

35 只动物中有 34 只 (97.1%) 达到ROSC；心跳骤停组中的一只动物在完成观察期之前死亡。HSL 处理动物的动脉 PH、乳酸和钠浓度以及血浆渗透压高于对照组 (P < 0.001)，而钾浓度较低 (P = 0.004)。与对照组相比，心脏骤停和 ROSC 后 HSL 输注改善了血流动力学状态，如维持平均动脉压目标值 > 65 mmHg 所需的升压药减少所示（相互作用P= 0.005；组P = 0.01 ）。此外，在几个时间点，HSL 治疗组血浆肌钙蛋白 I 和神经胶质原纤维酸蛋白 (GFAP) 浓度低于对照组。  

结论  

在这个实验性 CA 模型中，HSL 输注与血管加压药需求减少和心脑损伤测量生物标志物血浆浓度降低有关。  

介绍  

心脏骤停 (CA) 仍然是全世界的主要医疗保健负担，是发病率和死亡率的主要原因 。即使心肺复苏 (CPR) 成功并恢复自主循环 (ROSC)，幸存者在心脏骤停后的几天内仍然处于死亡高风险中，只有少数人恢复到与事件发生前相似的生活质量。在 CA 复苏后入院的患者中，广泛的心脏和脑损伤是导致不良结果的主要原因，脑损伤是这些患者死亡的主要原因。已经在这些患者中尝试各种药物和干预措施，包括有针对性的温度管理，但没有一种被证明显著改善神经系统结果。在创伤性脑损伤患者中，高渗乳酸钠 (HSL) 已被证明是安全的，可以降低颅内压 (ICP)，预防升高的 ICP 发作，改善脑代谢，并具有脑葡萄糖保护作用,。此外，HSL 输注可能会改善某些选定人群的心脏性能，例如急性心力衰竭患者。因此，HSL 输注可能代表 CA 患者的潜在治疗选择。特别是，HSL 可以：(1) 在代谢应激的情况下为神经元提供替代能量底物；(2) 降低谷氨酸相关的兴奋性毒性；(3) 减轻严重的复苏后代谢性酸血症；(4) 降低 ICP 和细胞肿胀；(5) 改善复苏后心肌功能障碍。HSL 给药仅在一种 CA 兔模型中进行过研究，在该模型中，它增加平均动脉压，改善心脏功能，改善大脑线粒体功能，并减少脑损伤，这是通过蛋白质 S100ß 的血浆水平降低来评估的。大型动物模型更适合 CA 研究，可以使用机械 CPR、频繁采血和侵入式监测设备。此外，猪的大脑结构和心血管系统与人类非常相似，这增加实验结果可转化性。我们假设输注 HSL 可以减少 CA 后的大脑和心脏损伤。因此，我们评估心肺复苏期间和之后输注 HSL 对心血管系统、脑功能和灌注以及器官损伤相关生物标志物的影响。我们的结果表明，在 CPR 期间和/或 ROSC 后早期输注 HSL 具有多种效果： A-减少 ROSC 后前 12 小时内的去甲肾上腺素需求；B——减轻脑损伤和心脏损伤，表现为损伤相关生物标志物减少和脑损伤相关基因的皮质表达降低；和 C—与不同的大脑活动有关，如不同的脑电图结果所示。我们的实验模型旨在实现最大耐受性 HSL 输注；尽管由于预先设定的安全限制，观察期后半段的输注率有所降低，但 HSL 治疗在整个实验期间仍然可行。我们的实验是根据之前的报告构思的，即类似的无流量时间可能会在最大化 ROSC 率的同时引起严重的脑损伤。我们发现与 Stevin 等人的研究结果一致，这表明在 ROSC 后给兔输注磨牙 HSL 120 分钟增加动物在 2 h 时有瞳孔反应性的比例，减少脑损伤的生物标志物（星形胶质细胞溶解标志物 S100β），改善血液动力学（MAP，心输出量, 和左心室表面缩短分数), 并改善脑线粒体功能。与我们的结果类似，HSL 影响乳酸血症、钠血症和钾血症，并且在 HSL 处理的动物中 pH 值增加 。然而，Stevin 等人研究中的兔子接受了比本研究中使用的 HSL 剂量更高的 HSL 治疗（即 80 µmol/Kg/min 对比 30 µmol/Kg/min），持续时间更短（即 2 对比 12 小时），并且CA 的起源（即窒息与电气）和 CPR 技术不同。此外，动物没有复苏到最低目标 MAP 阈值，也没有使用目标温度管理：通过实施这两个因素，我们在解释器官损伤时限制了不同 CPP 和冠状动脉灌注压在各组之间可能产生的混杂影响。在两种不同的临床前模型中证明短期安全性和某些益处的可重复性应该为评估 HSL 在这种情况下的生理效应的临床研究铺平道路。在另一项试验中，Miclescu 等人在 CA 猪模型中比较了亚甲蓝与 HSL (0.63 M)、生理盐水或高渗盐水葡聚糖的溶液。虽然没有组单独接受HSL作为干预，且观察期仅持续4小时，但与亚甲蓝-生理盐水组相比，亚甲蓝-HSL组CK-MB和肌钙蛋白I浓度较低；此外，亚甲蓝-HSL溶液具有碱化作用。相比之下，在 4 小时时三组中蛋白质 S100β 的血浆水平没有差异。HSL 处理的动物需要较少的升压药支持，并且尽管体液平衡相似，但尿量更多。PH 值的升高可能有助于改善内源性和外源性儿茶酚胺的作用。另一方面，尽管 HSL 处理的动物在 6 小时和 12 小时时血浆肌钙蛋白 I 水平较低表明心肌损伤显著减少，但心输出量或心输出功率没有差异。先前的研究表明，输注乳酸可能会减少缺血再灌注后的心肌损伤。可以合理地假设这些以前健康的猪的心脏储备在深度麻醉和低温条件下足以提供对初始损伤的血液动力学耐受性。仍有可能，在停止 TTM 和镇静后，随着全身和心肌 VO 2的增加，心肌功能障碍可能变得具有临床意义。重要的是，在心脏停搏期间和 ROSC 后组之间没有发现显著差异，这表明可以设计一项临床试验来仅在具有持续稳定循环的患者中测试该疗法。CA 后，血浆 GFAP 水平迅速升高，这与患者观察结果一致。值得注意的是，在 CA 后 6 小时和 12 小时，HSL 组的血浆 GFAP 显著降低。虽然传统上被认为是星形胶质细胞增生的标志，但血液 GFAP 水平已被建议反映急性中枢神经系统损伤和高度炎症条件下的血脑屏障破坏，例如 2019 冠状病毒病 (COVID-19) 。事实上，GFAP 是包围血脑屏障的星形胶质细胞末端足的关键成分，血脑屏障在受损时可能会直接将 GFAP 释放到血液中。因此，治疗后血脑屏障损伤的减少可能会加强 HSL 的神经保护作用。尽管在临床实践中仅推荐 NSE 作为 CA 后的结果预测指标，但其他生物标志物已被推荐并且可能更准确。这项研究是 CA 的首批大型动物研究之一，其中在 12 小时的观察期内测量NFL。与我们对 GFAP 的发现相反，HSL 对 NFL 和 NSE 水平没有统计学显著影响，尽管 HSL 组中这些生物标志物的浓度有降低的趋势。尽管 CA 患者血液中的 GFAP 迅速增加，但 NFL 和 NSE 水平在 ROSC 后 24 至 72 小时达到峰值。因此，随着更长的观察期（即 24-48 小时），这些生物标志物（即 NSE 和 NFL）在研究组中可能存在不同的轨迹。尽管输注 HSL 时ICP、PbtO 2和局部 CBF没有显著差异，但 ICP 和 PbtO 2仍处于正常范围内，表明 HSL 对这些变量的影响有限。尽管如此，在 CA 幸存者中报告了不同的 ICP 值，我们无法推断高渗输注在这些受试者中的可能效用。此外，在 HSL 处理的动物中，pH 值的增加和脑温度的降低可能在理论上通过将 Hb 解离曲线向左移动来增加 Hb 对氧气的亲和力，从而减少间隙氧的可用性，从而减少绝对 PbtO 2值。尽管 HSL 有代谢作用，但心输出量或 CPP 没有差异，这表明在观察期间总体大脑 DO 2没有差异。尽管使用 CMD 探索的脑代谢物在三组中相似，除了脑乳酸增加外，乳酸和葡萄糖的动脉 - 颈静脉差异表明在某些时间点存在乳酸摄取增加和葡萄糖保留效应HSL 组，从而突出了在急性损伤的情况下不同底物之间可能发生的代谢转变。还可以争辩说深度镇静和 TTM 的使用降低了脑代谢率 [ 37 , 38]，可能导致低估 HSL 对脑功能的影响。尽管 EEG 活动增加并不等同于更好的预后，但脑内 EEG 记录表明背景节律恢复较早，这可能继发于脑代谢或灌注更快恢复。HSL 已被证明可以改善线粒体功能，我们注意到与氧化应激相关的基因表达减少 ( HO-1)、内皮功能和 Post-ROSC 组细胞凋亡 (CASP-3 和 CASP-8)。神经元、小胶质细胞和星形胶质细胞相关基因没有显著差异。血浆 GFAP、NFL 和 NSE 浓度指示受伤时现有脑细胞的损伤，但基因表达分析反映了受伤后的细胞反应受伤。HSL 对这些参数没有影响表明，应研究稍后的时间点，以观察 HSL 可能引起的修复/补偿作用。值得注意的是，HSL 治疗组中的一只动物在观察期间经历了第二次心律失常事件。尽管此事件是由低温期间（ROSC 后 7 小时）肺动脉导管的操作引发的，而不是临床环境中的常规实践，但我们不能排除治疗引起的较低钾水平 (3.52 mEq/l) 可能与增加了发生心律失常事件的机会。尽管如此，总的来说，我们的数据表明，在 CA 中输注 HSL 对脑损伤的有利影响与多种机制有关，而不是单一机制。我们的研究有几个优点：首先，我们的 CA 模型提供了良好的存活率，但也有严重的复苏后血管麻痹和脑损伤。其次，连续记录许多不同的生理参数，包括多模式神经监测变量、颅内脑电图和心输出量。第三，我们的观察是在 ROSC 后相对较长的时间内进行的，因此捕获了缺氧缺血性脑损伤后原发性（即分钟）和继发性（即小时）损伤产生的生理变化。我们的研究也有几个局限性：首先，我们选择了任意剂量的 HSL 停滞内推注，这可能不足以引起生物学效应。然而，CA 持续时间较长的不同实验设计可能会增加 HSL 停滞内推注产生临床影响的可能性。其次，与人类相比，猪的乳酸代谢不同，这可能会限制目前结果对其他物种的适用性。然而，猪的心血管系统和大脑结构与人类非常相似，提供了可靠的实验模型。第三，没有进行超微结构、形态学或组织学分析来证实 HSL 治疗组的器官损伤减少。第四，尽管大脑的不同区域可能对缺氧缺血性损伤表现出不同的敏感性，但仅在顶叶皮层探索了基因表达。第五，使用了区域多模态神经监测，因此在将我们的结果推广到整个脑实质时应谨慎。然而，这种方法源自当前人类的神经重症监护实践; 此外，由于缺氧事件相当均匀，区域监测应该仍然能够检测到关键生理变量的相关变化。第六，没有进行额外的血流动力学监测（即压力/容量曲线或超声心动图）。然而，我们想尽量减少在复苏后阶段诱发室性心律失常的可能性，并且超声的使用受到 ROSC 后动物腹侧位置的限制。  

结论  

在该实验性大型 CA 动物模型中，在 CPR 期间或 ROSC 之后开始施用 HSL，与减少去甲肾上腺素需求和降低心脏和脑损伤生物标志物的循环水平相关。  

Annoni et al. Critical Care (2023) 27:161 https://doi.org/10.1186/s13054-023-04454-1