病例报告 | 血药浓度监测在先天性结核病患儿治疗中的应用一例

文章来源：结核与肺部疾病杂志，2023，4(2): 181-184. 

doi: 10.19983/j.issn.2096-8493.20230011.

基金项目：杭州市科技计划引导项目 (20201231Y032）

作者：姜琦俊，黄文渊，詹璐

注：黄文渊和姜琦俊对本研究具有同等贡献，为并列第一作者

作者单位：杭州市红十字会医院儿科，杭州 310003

通信作者：詹璐，Email：273427705@qq.com

先天性结核病是一种临床罕见的高致死率疾病。孕妇和新生儿是结核分枝杆菌的易感人群，当患有结核病的孕妇分娩时，结核分枝杆菌可通过胎盘、脐带到达胎儿肝脏，先形成原发综合征再血行播散至全身；也可由脐静脉经静脉导管直接进入下腔静脉引起全身血行播散；母亲子宫、羊水、产道内的结核分枝杆菌在宫内或分娩时被胎儿吸入吞咽可引起肺结核或肠结核。该病进展迅速，预后不良，即使在得到合适治疗的情况下，先天性结核病患者的病亡率依旧达到了40%。本文报道杭州市红十字会医院收治的1例采取了治疗药物监测 (therapeutic drug monitoring，TDM) 和N-乙酰基转移酶2 (N-acetyltransferase type 2，NAT2) 编码基因检测的个体化治疗先天性结核病，旨在探讨抗结核药物血药浓度监测在先天性结核病治疗中的意义。

临床资料

一、一般资料

患儿，女，胎龄30周顺产，出生体质量1 kg，因“发热5d”于2022年1月11日 (出生第31天) 收入我院。患儿出生后即转入新生儿科 (与母亲分离)，予无创呼吸机辅助呼吸，头孢噻肟抗感染治疗。因患儿母亲孕前有咳嗽症状，于患儿出生后就诊，随后确诊为肺结核，因此患儿出生第3天 (12月13日) 予结核菌素皮肤试验，72 h阴性。患儿出生第26天出现发热症状，体温39 ℃，予口服对乙酰氨基酚退热，抗生素改为美罗培南。出生第27天，患儿反复出现呼吸暂停，予无创呼吸机辅助通气；头颅超声示脑室内出血伴脑室扩大。出生第28天，患儿血结核感染T细胞斑点试验 (T-SPOT.TB) 阳性，胸部CT扫描显示两肺多发斑片、结节影,怀疑结核分枝杆菌感染。转入我院后，予鼻导管吸氧，无气促呻吟，无抽搐。

入院体格检查：体温38.2 ℃，脉搏160次/min，呼吸频率25次/min，血压 90/60 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)。神志清楚，精神尚可，口唇无发绀，无咽部充血，双侧扁桃体无肿大，浅表淋巴结未触及肿大，神经系统检查阴性。

入院辅助检查：白细胞计数15.7×109/L[参考值：(3.5~9.5)×109/L]，中性粒细胞计数11.39×109/L[参考值：(1.80~6.40)×109/L]，淋巴细胞计数3.43×109/L[参考值：(1.00~3.30)×109/L]，中性粒细胞百分比72.50% (参考值：45.50%~76.50%)，淋巴细胞百分比21.80% (参考值：18.70%~47.00%)，红细胞计数3.35×1012/L[参考值：(3.50~5.13)×1012/L]，C反应蛋白45.61mg/L(参考值：<10 mg/L)。胸部CT扫描显示多发斑片、结节影 (图1~2)，肝、脾B超检查未见异常。

患儿出生第33、34天，分别对其胃液进行两次GeneXpert MTB/RIF检测，检测结果结核分枝杆菌复合群阳性、利福平敏感。结合T-SPOT.TB阳性、入院后胸部影像学检查结果，确定存在结核病变；患儿出生后即与母亲分离，经全面调查接触者排除出生后感染可能性，诊断为先天性结核病。临床诊断标准基于夏世文等提出的修订版标准，患儿确诊结核病。予异烟肼+利福平 (H-R) 初始抗结核治疗方案，异烟肼静脉滴注14mg·kg-1·d-1，联合利福平静脉滴注14mg·kg-1·d-1。

经过1周的H-R抗结核治疗，患儿体温恢复正常。肝、胰、脾、肾和头颅B超检查未见明显异常；心脏彩色多普勒超声检查无明显异常。

出生第39天，患儿体温正常，无发热或低体温，胃纳欠佳，箱式吸氧下频繁出现血氧饱和度下降，能自行恢复，心电监护心率在160~180次/min。呼吸不规则，无咳嗽，无气促发绀。神质清醒，反应稍差，哭吵较少，动作尚可。此时为H-R抗结核治疗第6天，抗结核药物血药浓度水平达稳态。服药2 h后检测血药浓度，异烟肼 9.02 mg/L，利福平 7.63 mg/L (目标值：异烟肼3~6 mg/L，利福平8~24 mg/L)，因异烟肼血药浓度过高，调整异烟肼剂量为12 mg·kg-1·d-1静脉滴注，利福平剂量不变。

患儿出生第44天，体温正常，箱式吸氧下血氧饱和度稳定，体质量稳定增长至1.8 kg。呼吸不规则，无咳嗽，无气促发绀，食奶正常。复查血常规，白细胞计数9.50×109/L，中性粒细胞计数5.12×109/L，淋巴细胞计数3.43×109/L，中性粒细胞百分比 72.50%，淋巴细胞百分比 28.40%，红细胞计数3.96×1012/L。C反应蛋白降至10.79 mg/L，但仍高于正常值。再次检测异烟肼、利福平血药浓度 (异烟肼 9.76 mg/L，利福平 6.98 mg/L)。减小剂量后异烟肼血药浓度没有下降趋势，进行NAT2基因多态性检测 (外周血样本，荧光PCR熔解曲线法)，患儿为异烟肼中间代谢型，异烟肼给药方式改为口服，考虑口服肠道吸收，肝脏首过效应可能影响血药浓度，维持12mg·kg-1·d-1；继续给予利福平针治疗。

于出生第47天复查胸部CT扫描，见片状、斑片状密度增高影 (图3~4)，考虑两肺感染性病变，维持目前治疗方案。感染指标逐渐下降，患儿状态逐渐好转。

患儿出生第55天，经H-R抗结核方案治疗后，患儿体温正常，体质量2.04 kg，体质量增长正常，氧合稳定。偶有咳嗽，不剧烈。血生化：总胆红素20.20 μmol/L (参考值：5.13~22.24 μmol/L)，直接胆红素 15.4 μmol/L (参考值：0~6.8 μmol/L)，间接胆红素 4.8 μmol/L (参考值：1.7~10.2 μmol/L)，天冬氨酸氨基转移酶24 U/L (参考值：8~20 U/L)，丙氨酸氨基转移酶11 U/L (参考值：0~40 U/L)，C反应蛋白1.3 mg/L，未提示肝功能损伤。

第55天患儿出院时查肝功能正常，治疗药物均改为口服，并加用吡嗪酰胺，采用H-R-Z方案治疗：异烟肼片12 mg·kg-1·d-1，利福平胶囊14 mg·kg-1·d-1，吡嗪酰胺片30 mg·kg-1·d-1。20周龄 (纠正胎龄10周) 复查，患儿体质量增长至3.5 kg，体格检查无殊，胸部CT显示双肺病灶较前吸收 (图5~6)。27周龄复查 (纠正胎龄17周)，患儿体质量4 kg。血生化：总胆红素 9.10 μmol/L，天冬氨酸氨基转移酶37 U/L，丙氨酸氨基转移酶19 U/L，丙氨酸氨基转移酶/天冬氨酸氨基转移酶0.51，C反应蛋白0.12 mg/L。未见明显药物相关肝功能损伤。胸部CT显示右上肺病灶较前略吸收 (图7~8)。

讨论

先天性结核病的平均发病年龄是24 d，与其他结核病患儿相比，该病发病年龄小，患儿具有独特的药物代谢情况，但目前对这种疾病的临床信息和药物代谢动力学的研究较少。年龄因素对药物代谢有较大影响，异烟肼的清除与年龄相关，低龄儿体内的异烟肼清除速率高于大龄儿和成人，因此相同剂量下的血药浓度较低。一些研究显示，相比成人而言，利福平在儿童的血药浓度也更低。基于儿童在成人剂量下血药浓度更低的事实，世界卫生组织修改了儿童推荐剂量，但仍有血药浓度不符合预期的报告。

因此，个体化治疗在先天性结核病的治疗中具有重要的地位。考虑到新生儿和婴儿的药物代谢动力学的多样性，要最优化治疗效果并最小化药物不良反应，TDM是必要的。TDM可以显示患者的血药浓度是过高还是过低，从而为其提供个性化治疗。

在个体化治疗中，需要联合各种检测手段的综合性方法，及早使用分子耐药性检测可以帮助我们选择合适的药物。利福平是治疗结核病的关键药物，其临床治疗结果被认为与血药浓度相关。推荐利福平儿童剂量为10~20 mg·kg-1·d-1，目标血药浓度至少达到8 mg/L。但有研究显示，世界卫生组织的调查多基于更年长的儿童，有药代动力学研究表明，对12个月以内的婴儿，在使用了推荐剂量内的利福平后没有达到目标浓度，并发现最高浓度与利福平剂量本身没有关联；而进一步分析显示，剂型对药物代谢动力学参数起到主要影响作用。在另一篇对2岁以下儿童使用了不同利福平剂型的文献中也提到了类似的现象，在低剂量下达到高血药浓度的儿童，并不一定在使用高剂量后获得相对更高的血药浓度。本例患儿胃液GeneXpert MTB/RIF检测提示结核分枝杆菌复合群阳性、利福平敏感后，在治疗药物中加入了利福平14 mg·kg-1·d-1，在推荐剂量范围内，接受利福平治疗第6天、第11天时，血清药物浓度分别为7.63 mg/L、6.98 mg/L。此类低血药浓度现象可能与利福平的剂型有关；原材料特性，辅料，生产和流程变化，胃肠道中的变性，吸收、代谢的可变性，都会导致生物利用率的不同，但目前具体原因尚不明确。此外，利福平的自诱导作用可能是血药浓度在一段时间的治疗后降低的原因。本例没有观察到利福平血药浓度偏低对治疗效果的不良影响。

异烟肼虽然有肝毒性不良反应，但仍是治疗结核病的主要药物。NAT2在催化异烟肼乙酰化中起主要作用，参与异烟肼生物转化的3个步骤：失活、生物活化和解毒。同时，NAT2具有高度多态性，临床研究表明慢速乙酰化造成的异烟肼累积与其肝毒性有关。NAT2基因可分为3种基因类型，即快乙酰化型、中间乙酰化型和慢乙酰化型，快代谢型与慢代谢型的异烟肼清除速率存在明显差异。通过N-乙酰基转移酶2编码基因检测有利于指导个体化用药，降低肝损伤的风险。对婴儿而言，显著的NAT2成熟差异会导致异烟肼的代谢水平差异。而在新生儿和婴儿阶段，关于NAT2发育表达的基因的信息依旧十分有限。有文献报道在低龄儿使用推荐剂量异烟肼后，产生了更高的血药浓度水平。高血药浓度可能是造成肝损伤的一个危险因素，但推荐剂量处于安全范围，不会导致异烟肼所致肝毒性风险增加。本例患儿从入院第1天就开始使用异烟肼，异烟肼血药浓度较高，且没有发现肝损伤。

儿童正处于重要的生长发育和生理变化阶段，会对药物代谢产生显著影响。剂型、营养水平、病情严重程度、NAT2基因型等因素的影响使药物代谢更加复杂。优化先天性结核病的治疗需要基因检测和TDM的联合使用，目的是根据这些来调整先天性结核病治疗药物的用法和用量，在最优化抗结核效果的同时最小化药物不良反应。本例根据血药浓度监测结果指导异烟肼、利福平的用法、用量，以及使用NAT2编码基因检测了解异烟肼代谢水平，调整异烟肼用法、用量，患儿治疗效果良好，没有发现明显的药物不良反应。

目前，虽然先天性结核病的治疗中能通过基因检测、TDM了解患儿代谢水平、血药浓度,但患儿所在年龄段的血药浓度与剂量、剂型关系尚未明确，本例通过调整剂量、给药方式来控制血药浓度的效果不理想；且目前参照的目标血药浓度仍由成人数据推断而来。先天性结核病治疗中合适的血药浓度、如何调控血药浓度仍需进一步研究。

本例在诊疗中仍存在一些不足。在诊断方面，本例患儿母亲确诊肺结核时间在患儿出生后且未进一步检查母亲泌尿、生殖系统结核，未留取胎盘、羊水送检，无肝脏或淋巴结活检，依据有所不足。国内外尚缺乏关于先天性结核病的临床治疗试验研究来确定最佳的治疗方案或疗程，国内有推荐初始治疗方案为H-R，世界卫生组织推荐的治疗方案为异烟肼、利福平、吡嗪酰胺三药联用。本例采用H-R初始治疗方案，考虑患儿肝功能正常后加用吡嗪酰胺治疗。

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献

姜琦俊和黄文渊：搜集病案信息，撰写文章；詹璐：搜集病案信息，对文章的知识性内容作批评性审阅

参考文献

略

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编辑：孟莉

审校：范永德

发布日期：2023-04-27

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