大咖荟客室 | 对话王天有教授、张永红教授：让更多中国淋巴瘤患儿实现更长生存

推动儿童专用药物研发工作以及推进创新治疗方式的合理应用，既是领域热点问题，也是儿童血液肿瘤领域发展大势所在。儿童用药短缺问题如何“破局”？创新治疗方式怎样与儿童淋巴瘤既有治疗模式融合？本期【大咖荟客室】我们有幸邀请到中华医学会儿科学分会主任委员、国家儿童医学中心首都医科大学附属北京儿童医院王天有教授和全国儿童淋巴瘤协作组（CNCL）组长、高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院张永红教授，分享他们针对上述问题的真知灼见。

王天有教授和张永红教授

破解儿童用药短缺难题需医院、政府与企业等多方发力

Q1：由于儿童专用药匮乏，很多患儿在服药时都被当成“缩小版成人”对待，由此也产生了不良反应等问题，儿童抗血液肿瘤药物的境遇更是如此。您对此有怎样的感触？

王天有教授：儿童用药短缺是全世界普遍存在的问题。由于儿童处于生长发育阶段、新陈代谢旺盛，但同时器官功能不够成熟，调节能力差，对药物的敏感性高于成人，因此在缺乏儿童用法、用量，儿童专用药少的情况下，儿童药不良反应发生率往往较高。在临床实际工作中我们的感触更深，比如在没有儿童专用药的时候临床医生不得不将成人用药剂量按照体重换算应用于儿童，这时就可能导致用药不足或用药过量的问题。在抗肿瘤药物方面更是如此，本身成人抗肿瘤药物研发就存在诸多困境，儿童抗肿瘤药物的剂量和剂型摸索则更为滞后。

Q2：包括儿童抗血液肿瘤药物在内的儿童药短缺现象出现的原因都有哪些？“破局”的难点又在哪里？如今又有怎样的变化？

王天有教授：儿童用药短缺主要有以下原因：一是有些药品定价过低，厂家失去生产动力，比如前几年的长春新碱、甲氨蝶呤；二是一些特别紧俏的药物，在国内医药研发技术尚不成熟、进口途径无法快速解决的情况下，就会出现来源紧张；三是由于部分成人用药在儿童中的生物效应尚未全面了解，儿科医生不敢贸然使用。

要解决儿童用药短缺的问题，不仅需要临床医生的关注，还需要国家政策和社会、企业的支持。首先从国家层面上要重视儿童药品研发，给予政策支持。儿童处于成长发育期，包括新生儿期、幼儿期、学龄前期、学龄期、青春期，不同时期的器官系统发育都不一样，因此在进行临床观察时，需要分为多个组，成本远远高于成人。如果政策支持不足，则可能导致企业不愿意投入更多成本在研发和生产上。其次，要重视知识产权保护，让研发厂家的投入能够尽快有所产出并获得保护，从而调动其积极性。

此外，由于儿童临床试验的危险度较高，一旦造成损伤就可能是终生的，所以很多家庭不愿意让儿童参与临床试验。如果不开展临床试验，那么临床医生只能在实践中摸索，这样反而会使患儿风险更大。同时，由于没有获得儿科适应症，医生在无其他药可用时，只能自己承担超适应症用药风险。因此，如何让医生有尊严地用药，不必承担更多风险，也是政策上需要解决的问题。

如今政府已经关注到儿童用药短缺的困境和问题，陆续出台了多项政策，相信这会进一步推动儿童药物临床研究的开展。

张永红教授：正如王天有教授介绍，用药短缺确实是儿科面临的重要问题。比如长春花碱是间变大细胞淋巴瘤的重要治疗药物，可以使患者的复发率从40%以上降低到10%以内。然而，由于利润不高，很多国内药企不愿意生产，导致药物可及性很差。另外，有些新药疗效很好，但由于没有儿科适应症，导致儿童无法同期享受到新药、新技术的获益，给临床治疗带来挑战。对此，极需要组织开展儿科临床试验或大规模真实世界研究，从而获取儿童用药的经验和数据，来推动儿科适应症的获批。

儿童淋巴瘤治疗精细化程度提高创新疗法为复发难治患儿带来更多治愈机会

Q3：除了在儿童抗血液肿瘤药物研发上发力，临床治疗模式也在不断完善更新中。我们知道张永红教授一直倡导和推广适合中国淋巴瘤患儿的个体化精细分层治疗理念，能否请您谈谈您的经验？

张永红教授：儿童淋巴瘤精细分层治疗在不同年代的概念存在差异。早期主要是单药治疗和联合化疗，之后在联合化疗的基础上又将患儿分为低危、中危和高危，给予以化疗为基础的分层治疗。近年来，淋巴瘤分层治疗愈加精细化，根据肿瘤细胞生物学特性，针对不同靶点及基因通路使用生物治疗、靶向治疗等对肿瘤细胞进行精准打击，使得抗肿瘤治疗逐渐进入“去化疗”时代。在化疗时代，虽然霍奇金淋巴瘤患儿的治愈率已经达到90%~95%，但是治疗存在不同程度的副作用。如今在应用抗CD30靶向治疗基础上降低化疗剂量，在增加疗效的同时可以大幅降低副作用，保证了在治愈的基础上，同时保证了患儿以后的正常生长发育和生活质量。所以精准分层在不同年代有不同的内涵，今后也将不断发展。

Q4：以儿童淋巴瘤为例，近年来国内外出现较多有关新药和新治疗方法的研究成果，其中又以靶向药物和CAR-T等细胞免疫治疗方式等的发展最为前沿，目前这些创新治疗方式在儿童淋巴瘤领域的表现如何？发展趋势怎样？还有哪些问题是下一阶段我们需要集中关注的？

张永红教授：在化疗时代，精细分层治疗已经取得较好的疗效。靶向和免疫治疗的出现，一方面进一步提升了治疗疗效，尤其是对于复发难治患儿，给他们带来新的机会，另一方面也能大大降低化疗的副作用。

以往复发难治B细胞淋巴瘤，如伯基特淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤和B淋巴母细胞淋巴瘤，复发后多会出现治疗困难、缓解率低的情况。如今，随着双特异性抗体、CAR-T等细胞免疫治疗的研发及相关药物上市，复发难治B细胞淋巴瘤患儿的长期生存得到极大地改善。比如CAR-T治疗复发难治伯基特淋巴瘤可以达到80%以上的缓解率，且60%患儿可以获得长期生存，为此类疾病的治疗带来了突破性进展。另外，部分靶向药物可以通过阻断细胞膜表面抗体及细胞内通路上的基因靶点，阻止肿瘤逃逸，增加对化疗的敏感性。

不过，目前在儿童淋巴瘤领域尚缺乏靶向和免疫治疗大规模临床对照试验。未来期待儿童血液病领域同道携手，通过全国儿童淋巴瘤协作组（CNCL）等平台，开展广泛合作研究；同时也希望在政府、社会和企业等的支持下，让儿童淋巴瘤新药更加可及。

CNCL协作组成员齐头并进共同推进我国儿童淋巴瘤诊疗同质化、规范化水平

Q5：CNCL协作组在王天有教授的关心指导与张主任的牵头下于2017年正式成立，旨在建立和推广儿童淋巴瘤的诊治规范、提升儿童淋巴瘤患儿整体疗效。那么CNCL协作组创办初衷与愿景是怎样的呢？

张永红教授：2017年以前，在国际上儿童淋巴瘤精细分层与整合治疗已经很普遍，北京儿童医院的淋巴瘤诊疗也已经达到了国际水平。然而，我国不同地区医院的儿童淋巴瘤诊疗水平发展不均衡，部分地区医院的诊断技术和治疗理念仍相对落后。因此，如何提高大家对淋巴瘤的认识，提升儿童淋巴瘤整体疗效至关重要。

当时在国家相关政策的倡导下，以及王天有教授的支持指导下，我们牵头成立了CNCL协作组。协作组成员从最初只有11家医院，如今已经发展到了33家省市级三甲医院。在这6年中，我们也见证了儿童淋巴瘤整体疗效的飞速提升。以B细胞淋巴瘤为例，很多协作组成员在进入协作组之前，该病的整体生存率为50%~60%；入组5年协作组数据统计，多中心治疗的800多例B细胞淋巴瘤患儿，3年无事件生存已达到90%以上，整体疗效显著提升。未来我们也希望协作组能够辐射到更多的医院，进一步提升和改进当地儿童淋巴瘤诊疗水平。

王天有教授：张永红教授在CNCL协作组成立和发展中起到了非常关键的作用。协作组成立以来，在推动我国不同地区儿童淋巴瘤同质化治疗方面取得了显著成效。作为中华医学会儿科学分会主委，我非常支持张永红教授。只有通过不断努力，让更多淋巴瘤治疗医生了解国际先进水平、走出我们国家自己的经验，才能让更多患儿受益，这也是我们中国儿科医生的职责所在。

Q6：在如今创新药发展迅猛、儿童用药更趋规范与多样的背景下，您认为协作组今后将会从哪些方面持续联动、着重发力？

张永红教授：过去我们主要通过开展培训（专题讲座和疑难病例讨论）、新入组疑难病例视频会诊及病理中心会诊等方式来推动儿童淋巴瘤同质化、规范化的诊疗。今后我们会进一步推动与国际接轨，邀请国外淋巴瘤领域的知名专家进行交流和沟通，不断引进新的治疗理念和技术，并在CNCL协作组平台上建立有中国特色的中国儿童淋巴瘤治疗体系，为大家提供适合我国国情以及治疗现状的方案，从而进一步提升疗效，更好地为淋巴瘤患儿服务。

另外，我们在建立CNCL协作组的同时，还成立了临床专家组及病理专家会诊平台，建立了注册登记制度，创建了CNCL病例数据库。未来希望通过CNCL协作组这个平台，能够帮助大家更好地进行科研工作，尤其是帮助年轻医生成长进步。

王天有教授：除了张主任提到的这几点，我希望协作组成员们能够不断吸取国外先进经验，引进国外先进方案，并进行本土化改良，使治疗方案尤其是剂量更加适合中国儿童；同时要总结形成中国方案，并在国际舞台不断发出中国声音，推动国际儿童淋巴瘤诊疗发展。

专家介绍

王天有

首都医科大学附属北京儿童医院

主任医师、二级教授、博士生导师

国务院政府特殊津贴、中国儿科医师奖、国之名医获得者

中华医学会理事

中华医学会儿科学分会主任委员

中国医师协会儿科医师分会副会长

国家卫生健康儿童用药专家委员会主任委员

中国医促会儿科学分会主任委员

中华儿科杂志主编

中国小儿血液与肿瘤杂志主编

中国小儿急救杂志、中国实用儿科杂志等十余家杂志副主编、编委

张永红

高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院

主任医师，教授。高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院医疗院长，血液三科（儿童淋巴瘤）主任，儿童淋巴瘤学科带头人、儿童血液病学科带头人。

原首都医科大学附属北京儿童医院淋巴瘤科主任，从事儿童血液肿瘤临床工作39年，2003年牵头创建了北京儿童医院淋巴瘤专业，2017年牵头成立全国儿童淋巴瘤协作组并担任组长。率先在国内应用国际接轨的分层化疗方案，使儿童淋巴瘤治愈率总体提升至80-90%。担任多项省市级以上科研课题，在Blood及BloodAdvance等国内外专业杂志发表相关论文100余篇。1999-2004多次在美国St.Jude儿童肿瘤研究院、香港中文大学威尔斯亲王医院儿童肿瘤中心做访问学者。

编辑 | 赵薇

审核 | 王天有 张永红

排版 | luping

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