EBMT 2023 | 治疗老年Ph+ALL，ADC联合三代TKI疗效如何？

费城染色体阳性急性B 淋巴细胞白血病（Ph+ B ALL）是急性淋巴细胞白血病（ALL）中一个比较特殊的亚型，预后差、恶性程度高，且此种类型的白血病随着年龄的升高，发病率越来越高，在老年急性淋巴细胞白血病患者中Ph+ALL可达50%。

尽管随着伊马替尼等不同酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的诞生，Ph+B ALL的预后得到明显的改善，但是仍有很大一部分患者最终复发难治。特别是老年患者对各种治疗耐受性较差，如果疾病再次复发或者难治，既往几乎无较好的治疗方法。

近几年在Ph+ B ALL治疗领域中，由于TKI的不断更新迭代，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗及抗体等不同类型免疫治疗的不断出现及进步，使得很多患者有了更好更安全的治疗选择。那么目前临床上对于老年、复发/难治Ph+B ALL患者的治疗模式有哪些新的探索呢？

在4月23日~26日于法国巴黎举行的第49届欧洲血液与骨髓移植学会（EBMT）年会中，一则由高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院童春容主任团队林跃辉医生带来的回顾性研究，就对这一问题进行了探索。

作者：林跃辉，刘丹，赵德峰，夏宇，张帅，闫红，李必一，郑如月，童春容  

研究概述

研究主题：奥加伊妥珠单抗联合奥雷巴替尼挽救性治疗老年复发/难治费城染色体阳性急性B淋巴细胞白血病（Combination of Inotuzumab Ozogamicin and Olverembatinib as Salvage Therapy for Elderly Patients with Relapsed and Refractory Ph+ B-ALL）

研究背景：Ph+ B ALL是成人急性B淋巴细胞白血病中比较常见的类型，既往预后极差。得益于TKI的问世，更多患者可以获得缓解后桥接造血干细胞移植；此外，移植后使用TKI进行维持治疗，也使Ph+B ALL患者预后得到了明显改善。但是由于疾病的进展/复发，大部分患者会发生T315I突变，进而出现一、二代TKI耐药，预后极差。随着CAR-T疗法、贝林妥欧单抗及奥加伊妥珠单抗的广泛应用，以及中国自主研发的三代TKI 奥雷巴替尼的问世，Ph+B ALL患者的治疗得到了长足的发展。

研究方法：回顾性分析2022年6月至10月期间，我科收治的两例老年复发/难治Ph+ B-ALL的诊疗经过。

病例一：61岁男性，初诊时WBC 92.4×10^9/L，HGB 149 g/L，PLT 49×10^9/L。骨髓MICM检查综合诊断Ph+ B-ALL（BCR::ABL1 P210阳性；同时IKZF1外显子1,4-7缺失，CDKN2A外显子2,4缺失，CDKN2B外显子2缺失，PAX5外显子1,2,5-8,10缺失，BTG1 AREA外显子2缺失；46,XY-9,t(9:22)(q34;q11),+der(22)t(9:22)[7]/46,XY[8]）。给予伊马替尼联合VP方案达缓解，后持续给予TKI并间断联合小剂量化疗，骨髓曾一度达分子学缓解。但患者自行停药，白血病复发，后曾给予达沙替尼联合维奈克拉、普纳替尼联合维奈克拉、贝林妥欧单抗、化疗、CD19 CAR-T、CD22 CAR-T，均很难控制病情。后给予奥加伊妥珠单抗联合奥雷巴替尼与VP治疗，本病达分子学缓解。

病例二：72岁男性，初诊时: WBC 29.4×10^9/L，HGB 131g/L，PLT 45×10^9/L。骨髓MICM检查综合诊断Ph+ B ALL（BCR::ABL1 P190阳性）。给予伊马替尼联合VP方案化疗，骨髓达免疫学缓解，融合基因定量持续阳性。期间曾调整TKI为达沙替尼、尼洛替尼，因不耐受未继续治疗。后本病全面复发，先后给予氟马替尼联合化疗、奥雷巴替尼联合化疗无效，治疗期间合并中枢神经系统白血病。入我院后，给予阿扎胞苷联合VP、维奈克拉、奥雷巴替尼治疗，复查骨髓未达缓解，后给予奥加伊妥珠单抗联合奥雷巴替尼（视血象调整剂量）治疗，复查骨髓获得免疫学缓解，融合基因定量0.0023%。

研究结果：两位患者均得到了形态学及免疫学的完全缓解。病例1：患者获得了分子学完全缓解，病例2：患者BCR::ABL1融合基因定量0.0023%。治疗过程顺利：两位患者均发生Ⅳ级血液学毒性，余无特殊不良反应。

研究结论：成人复发/难治Ph+ALL，化疗效果不佳，特别是老年患者，对治疗耐受性亦极差，免疫靶向治疗带来新的希望。奥加伊妥珠单抗联合新一代TKI奥雷巴替尼安全性高，且可以为这类复发难治患者带来新的治疗机会。

研究者解读

1Ph+ALL的治疗困境有哪些？目前有哪些新的治疗方式？

林跃辉：作为一种高危ALL，Ph+ALL患者既往在接受化疗联合TKI治疗后，一旦达到缓解就需要择机进行造血干细胞移植。但一部分患者在化疗和TKI的治疗过程中发生耐药，导致两者治疗无效，进而失去移植的机会。有些患者在移植后很快出现疾病的进展/复发，如果同时发现T315I基因突变，那么TKI的使用空间将被进一步压缩，可用的治疗方案将会更加有限。这些都是临床上存在的治疗困境。

在新的治疗方式方面，我们曾针对Ph+B ALL患者开展了CAR-T细胞免疫治疗后序贯包括TKI在内的维持治疗，使很多患者获得了长期生存。此外还有这次研究中涉及的奥加伊妥珠单抗联合奥雷巴替尼，也就是抗体偶联药物（ADC）加三代TKI的模式，也取得了可喜的疗效，同时目前观察的副作用比较小。

2本回顾性研究中纳入的两个病例治疗难点主要在哪里？治疗效果如何？

林跃辉：两个病例共同的难点是患者年龄较大，一位是61岁，另一位是72岁。具体而言，第一个病例中的患者经过多线治疗，包括化疗、靶向药、CAR-T、贝林妥欧单抗治疗之后，本病仍然复发。这在以前是很难有方法进行再次缓解的，但是奥加伊妥珠单抗的出现为这一类患者提供了一个很好的缓解办法。

这位患者在用了一针奥加伊妥珠单抗后，外周血的基因残留就已经降到0了，然后第二针奥加伊妥珠单抗后骨髓就达到了基因水平的完全缓解（CR）。目前患者是移植后约八个月，疾病处于持续缓解状态，而且患者的一般状态非常好。

第二位患者年龄更大，而且经历了一年多的化疗和靶向治疗，脏器功能包括治疗的耐受性都非常差。但患者对奥加伊妥珠单抗和奥雷巴替尼联用的耐受性还是比较好的，虽然没有达到非常理想的分子学缓解，但是分子学指标已经处于非常低的水平，而且重要的是整个治疗过程非常安全，因此这个方案对于老龄且耐受性比较差的患者来说还是比较适合的。  

3选择ADC联合三代TKI方案的原因是什么？

林跃辉：第一位患者确实可用的方案已经比较少了，因为有T315I突变，之前能用的免疫治疗和靶向治疗都已用过，唯一没有用过的就是ADC和国产三代TKI，也就是奥加伊妥珠单抗与奥雷巴替尼的联合。

另外一位患者则是因为年龄较大，耐受性差，脏器功能不好，而且肿瘤负荷较高。奥加伊妥珠单抗联合奥雷巴替尼的方案用药简单，一周一次，并且从我们的临床经验来看用药更加安全。其实也考虑过双特异性单链抗体（BiTE）或者CAR-T，但因为当时他用奥加伊妥珠单抗的时候肿瘤负荷比较高，对于肿瘤负荷高的患者来说BiTE和CAR-T的毒副作用以及不良反应会稍微大些，因此靶向免疫治疗时首选了奥加伊妥珠单抗。

4对今后的临床实践有哪些启示？

林跃辉：Ph+ALL老年患者更多，预后也更差，尤其当出现T315I突变或者移植后复发时，这类患者的治疗选择就会更少。因此需要我们将视线转向免疫和靶向治疗新方法上，比如三代TKI、CAR-T细胞治疗、BiTE和ADC药物等。但这并不意味着不再使用化疗，比如说小剂量的地塞米松，还有长春地辛等非细胞毒性药物等还是可以应用的。化疗联合免疫治疗与靶向治疗，有望成为未来新的治疗途径，从而进一步延长患者生存时间、提高生存质量。  

基于此，我们团队希望在这方面做更多的尝试，为此类患者提供更加安全有效的治疗方案，并为后续治疗提供更好的前期基础；也基于既往针对于复发、难治Ph+B ALL患者（包括移植后复发），我们团队序贯CART，达完全缓解后TKI维持在此类患者中得到了较好的疗效且有部分患者缓解时间较长的经验，我们希望在目前更多的免疫靶向治疗的选择下，可以让更多的复发/难治（包括移植后复发）患者得到缓解进而得到长期生存。

专家介绍

林跃辉

高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院

高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院血液一科（普通血液病）九病区；主治医师；医学硕士。

从事血液科工作10余年。

1. 主要从事白血病的化疗及免疫治疗，从事CART细胞治疗多年，熟悉CART细胞治疗风险的处理，并熟知各种免疫治疗的异同及其相互之间的桥接等等治疗方案的调整，以及免疫治疗、化疗与移植之间的桥接工作等。

2. 进入临床工作之前，学习过血液病相关的特殊检验技术，擅长各种常见血液系统疾病的诊断及治疗，熟知血液系统疾病各种特殊检查，有丰富的血液病的鉴别诊断经验。

编辑 | 赵薇

审核 | 林跃辉

排版 | luping

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