CCTB·人物专访| 胡夕春教授：早、晚期乳腺癌肿瘤标志物大不同，HER2低表达等规范诊疗和用药很重要

摘要

2023年中国肿瘤标志物学术大会暨中国肿瘤标志物产业创新大会暨CACA整合肿瘤学峰会暨第十六届肿瘤标志物青年科学家论坛（CCTB大会）于2023年4月7日~9日，以四会联办的形式在上海跨国采购会展中心隆重召开。基础前沿碰撞临床迫切需求，百场高水平学术报告全方位呈现领域最新进展。会后，CCMTV特别采访到复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授，为我们介绍

1、乳腺癌疾病进展不同阶段的生物标志物及其临床意义；

2、如何规范合理的使用肿瘤标志物；

3、HER2低表达的检测现状与临床诊疗共识推荐意见；

4、乳腺癌领域值得期待的研究进展。

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胡夕春教授接受CCMTV专访

不同临床应用情景下，乳腺癌疾病进展不同阶段的生物标志物有哪些？临床意义是什么？

胡夕春教授认为，早期和晚期乳腺癌的肿瘤标志物存在以下特点： 第一，乳腺癌的很多肿瘤标志物其实在疾病早期不太表达或表达量较低。比如晚期乳腺癌中常用于判断复发转移的CEA、CA125和CA153升高，它们在早期乳腺癌中也会升高，但是并不像晚期疾病中升高的那么明显。 第二，早期乳腺癌的基因检测不是基于一个基因或一个蛋白水平的分析，而是基于多基因的分析。对早期乳腺癌应用21基因检测和70基因检测，可以帮助临床决策患者是否需要化疗，但是它们很难用于晚期乳腺癌。 第三，据2022年ASCO会议报道，ctDNA检测对晚期三阴性乳腺癌（TNBC）有很大的应用价值，尤其是脑脊液ctDNA检测。对于血液ctDNA检测，复旦大学附属肿瘤医院开展了广泛的研究和应用，并报道   国人乳腺癌约40%   的患者存在PIK3CA基因突变。

因此，早期和晚期乳腺癌的肿瘤标志物是不同的，我们仍然需要更多的循证医学证据，以明确哪些或哪类肿瘤标志物能够用于早期或晚期乳腺癌的诊断、筛查和随访。

如何规范合理的使用肿瘤标志物？

能够反映肿瘤存在的标志物都叫肿瘤标志物，需要注意的是，肿瘤标志物不一定都由肿瘤细胞产生，也可能是肿瘤作用于人体，再由人体正常细胞产生。目前在临床实践中发现，肿瘤标志物的使用存在两方面的问题。一个问题是过度检测，且没有得到规范的指南推荐。乳腺癌中常规推荐检测的有CEA、CA125和CA153，当检测标志物过多时需要阐明检测理由。

另一方面，现在很多临床研究不常检测肿瘤标志物，这是因为肿瘤标志物的数值波动容易引起患者的情绪问题，其次判断乳腺癌是否疾病进展，主要考虑是否出现新的肿瘤或原有肿瘤病灶是否明显增大。但是胡夕春教授认为肿瘤标志物仍然有其价值，应在常规临床实践中进行检测，尤其在临床疗效难以判断的时候，肿瘤标志物可以起到协助作用。当CT、磁共振、B超等检查显示肿瘤稳定或可能进展，或出现难以判断的新病灶时，若肿瘤标志物明显升高至≥2倍，那么高度提示可能疾病进展。当然需要强调的是，不能仅凭肿瘤标志物的升高就更换治疗方案，还应有疾病进展的其他检查证据。虽然相对于其他恶性肿瘤而言，乳腺癌的治疗药物较多，但仍要强调规范用药，以免在控制晚期患者病情时无药可用。

目前HER2低表达的检测现状如何？相关临床诊疗共识有怎样的诊疗推荐意见？

对于HER2低表达，我们已经有相应药物。DESTINY-Breast04（DB04）研究证实，德曲妥珠单抗（DS-8201）与医生选择方案（TPC）相比，显著延长HER2低表达转移性乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

HR+队列：中位PFS为10.1个月 vs 5.4个月（HR=0.51，P<0.001），中位OS为23.9个月 vs 17.5个月（HR=0.64，P=0.003）；

所有患者：中位PFS为9.9个月 vs 5.1个月（HR=0.50，P<0.001），中位OS为23.4个月和16.8个月（HR=0.64，P=0.001）；

HR-队列：中位PFS为8.5个月 vs 2.9个月（HR=0.46），中位OS为18.2个月 vs 8.3个月（HR=0.48）。

图. DB04研究设计、HR+队列（A和C）和所有患者（B和D）的PFS和OS

另一个靶向Trop-2的ADC药物戈沙妥珠单抗（SG）对HER2低表达晚期乳腺癌的疗效也不错。TROPiCS-02研究显示，戈沙妥珠单抗对比TPC治疗HER2低表达患者的中位PFS为6.4个月 vs 4.2个月（HR=0.58，P<0.001）。  

图. TROPiCS-02研究设计和PFS

指南共识方面，胡夕春教授作为唯一一位亚洲专家，参与了近期ESMO HER2低表达乳腺癌诊疗专家共识的制定。此外，在2023年南北汇·第五届中华乳腺肿瘤论坛上，病理科专家们承诺对所有乳腺癌患者报告HER2的精确状态，包括HER2 0表达和低表达，其中HER2低表达定义为HER2 1+或2+且FISH未扩增。  

目前病理科同道们能够提供相应检测，我们拥有相应药物，相信通过尽快学习HER2低表达乳腺癌诊疗专家共识，能够在临床上更好的治疗这类患者。

您最期待的乳腺癌领域研究进展？

乳腺癌的诊疗离不开分子分型。对于 HER2+ 患者，德曲妥珠单抗的DB03研究数据令人惊艳， 希望中国 的ADC药物能够迎头赶上，使中国患者用上中国药物，减轻患者经济负担，医保可支付。   对于 TNBC 患者，目前全球≥2线的标准治疗为戈沙妥珠单抗，以及免疫治疗。 如何筛选免疫治疗的潜在获益人群？ 仅检测PD-L1表达水平无法满足现在的需求。 复旦大学附属肿瘤医院团队提出的TNBC 4分型——腔面雄激素受体型（LAR）、免疫调节型（IM）、基底样免疫抑制型（BLIS）和间质型（MES） ，提供了一定的建议， 免疫调节型患者可能更适合免疫治疗。 因此需要在合适的时机，对合适的患者进行合适的治疗。   对于Luminal型患者，CDK4/6抑制剂成为 HR+/HER2- 患者的标准治疗。目前的主要问题在于， 疾病进展后的治疗还没有形成标准 ，可选择的后续治疗很多，包括 化疗、继续内分泌治疗、其他靶向治疗药物（PI3K抑制剂、mTOR抑制剂、AKT抑制剂） 等。所以一定要规范用药，让患者在晚期乳腺癌阶段有药可用。  

胡夕春教授

主任医师、博士生导师

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任、临床试验机构常务副主任 ESMO乳腺癌Faculty Member ABC5 panelist 中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会主委 北京乳腺病防治学会肿瘤免疫治疗专业委员会副主任委员 上海市化疗质控中心主任 中国研究型医院学会乳腺专委会副主委 中国抗癌协会乳腺癌专委会常委兼秘书长 上海抗癌协会癌症康复和姑息治疗专委会主委 国家食品药品监督管理局审评中心审评专家

中国抗癌协会癌症康复和姑息治疗委员会常务委员

审核｜胡夕春 教授 责编｜赵德云、叶静   编辑｜梅婕

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