CCTB·人物专访 | 沈琳教授：新兴靶点Claudin18.2研究进展迅速，胃癌精准检测与治疗势在必行

摘要

2023年中国肿瘤标志物学术大会暨中国肿瘤标志物产业创新大会暨CACA整合肿瘤学峰会暨第十六届肿瘤标志物青年科学家论坛（CCTB大会）于2023年4月7日~9日，以四会联办的形式在上海跨国采购会展中心隆重召开。基础前沿碰撞临床迫切需求，百场高水平学术报告全方位呈现领域最新进展。会后，CCMTV特别采访到北京大学肿瘤医院沈琳教授，为我们介绍

1、消化系统肿瘤中新型潜在治疗靶点Claudin18.2，及其检测方法和临床研究进展；

2、值得期待的胃癌领域研究进展。

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沈琳教授接受CCMTV专访

Claudin18.2是消化系统肿瘤中新型的潜在治疗靶点，请介绍Claudin18.2靶点，及其检测方法、临床治疗的进展。

Claudin18.2是近年来消化系统肿瘤领域，特别是胃癌和胰腺癌中备受关注的治疗靶点。针对Claudin18.2的单抗、CAR-T和ADC在国际会议报道中显示出很好的疗效。

CAR-T

2021年ESMO大会上，沈琳教授团队开展的   首个针对Claudin18.2的 CAR-T细胞疗法——CT041   的研究结果引起国际轰动。 

31例患者的总体客观缓解率（ORR）高达48.6%，疾病控制率（DCR）为73.0%。其中，胃腺癌（GC）患者的ORR和DCR分别达到57.1%和75.0%。   研究结果已发表在Nature Medicine杂志上。目前，CT041相关的验证性随机对照研究正在顺利进行中，沈琳教授预计明年可向大家汇报详细结果。

图. CT041研究设计和结果

单抗

Claudin18.2单抗方面，Zolbetuximab的SPOTLIGHT研究和GLO W研究均获得阳性结果  ，证实了Claudin18.2单抗的作用。2023年ASCO GI大会上报道的SPOTLIGHT研究结果显示，Zolbetuximab+化疗 vs 单纯化疗一线治疗Claudin18.2高表达胃癌患者带来显著的生存获益， 中位PFS分别为10.61个月 vs 8.67个月（HR=0.751，P=0.0066），中位OS分别为18.23个月 vs 15.54个月（HR=0.750，P=0.0053）。

图. SPOTLIGHT研究设计和结果

GLOW研究中，Zolbetuximab联合CAPOX组相比于安慰剂联合CAPOX组的中位PFS为8.21个月 vs 6.80个月（HR=0.687，P=0.0007），达到主要终点；中位OS为14.39个月 vs 12.16个月（HR=0.771，P=0.0118）。

图. GLOW研究设计和结果

其他的一些单抗药物和ADC药物也报道了初步研究结果，让我们看到了很好的临床前景。

当然，针对Claudin18.2靶点的研究面临着许多未解的问题，比如检测问题。第一，由于目前不同检测公司的检测方法不同，检测结果可能在同一位患者的同一个标本中看到差异。这就给临床带来了困惑，到底以哪个结果为准？

第二，不同研究治疗方法对应的检测cut-off值也不同。比如Claudin18.2单抗Zolbetuximab选择的患者为表达强度IHC 2+、表达细胞占比≥75%，该表达非常高，在整体胃癌人群中仅占约30%。而CAR-T疗法CT041选择的患者为表达强度IHC 2+、表达细胞占比≥40%即可，这类人群在整体胃癌人群中超过50%。因此，不同的药物，不同的治疗方法，所选择的人群也是不同的。

第三，Claudin18.2表达在在体和离体样本中的整体差异如何？哪个结果与临床转归结果的一致性最好，谁能成为金标准？

未来针对Claudin18.2靶点还有很多协作工作需要开展，标准化的检测手段非常有必要。若有液态活检等新方法的参与并证实其作用，将为临床选择患者、富集患者带来很大的帮助。

您最期待的胃癌领域研究进展有哪些？

除了Claudin18.2靶点，HER2阳性方面也有所进展。沈琳教授表示，我们最早了解的抗HER2治疗针对的是FISH阳性的HER2强阳性患者，但现在发现一些HER2 ADC药物对于FISH阴性的HER2中低水平表达患者也有明显的疗效，因此临床上对HER2阳性的定义发生了很大的变化。

免疫治疗方面，PD-L1表达对于胃癌免疫检查点抑制剂的治疗而言具有一定的相关性，该相关性并不是特别强，在免疫环境中再寻找一些其他标志物相对而言是有难度的。我们还是找到了一些标志物，比如高度微卫星不稳定（MSI-H）和EB病毒感染相关的胃癌患者对免疫治疗较敏感。另外一些生物标志物，比如T细胞水平、MET FISH、调节性T细胞（T-reg细胞）等免疫环境的标志物未来的临床应用还需要经过一段时间的验证。

液态活检方面，外泌体、循环肿瘤细胞（CTC）、循环肿瘤DNA（ctDNA）等一系列标志物在近期很多研究中为患者的精准治疗发挥了很大的作用，但这些标志物尚未成为临床上的标准选择，还需要更多临床医生、新药研发企业以及技术工作者等群体的共同协作，将早期研究成果推向临床应用。

沈琳教授

北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任、I期临床试验病房主任

历任北京大学肿瘤医院副院长、北京市肿瘤防治研究所副所长

北京学者

中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会候任主任委员

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会首届主任委员

中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会主任委员

中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会候任主任委员

中国抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员

北京癌症防治学会理事会轮值理事长

审 核｜沈琳 教授 责编｜赵德云、叶静   编辑｜梅婕

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