【新突破】肿瘤CAR-T疗法取得新进展

新突破

3月8日，我院吴海涛教授团队与上海科技大学王皞鹏课题组、中科院分子细胞科学卓越创新中心许琛琦实验室，以及上海市第一人民医院宋献民课题组在《细胞研究》（Cell Research，影响因子46分）上发表了题为 Tuning charge density of chimeric antigen receptor optimizes tonic signaling and CAR-T cell fitness （调节嵌合抗原受体电荷密度优化基底信号及T细胞适应性）的研究论文（Article），并在杂志网站首页列为精选论著（Featured）推荐导读。3月15日，该研究成果作为杂志近3年顶尖论著（Top articles）之一被Cell Research"编辑之选"(Editor's selection)文集收录推荐。

论文在杂志网站首页列为精选论著

研究成果入选Cell Research“编辑之选”

顶尖论著文集

这是团队继2020年在《免疫》（Immunity，影响因子43分）杂志封面发表可循环CAR成果后的另一项重要研究工作，成功解析了嵌合抗原受体（CAR）-T细胞中基底信号形成的机制，提出了基于基底信号调控的CAR理性设计（rational design）系统；通过此全新的设计角度，可显著提高CAR-T细胞的存活优势（fitness）和抗肿瘤效果，为推进CAR-T细胞治疗头颈肿瘤提供了新策略。

想要快速了解该项研究？

2分钟短视频带您快速读懂！

微信视频预览查看

详细文字版研究解析  

研究要点解析

生理状态下T细胞可以识别消除体内的突变细胞，但狡猾的肿瘤细胞可以隐藏躲避T细胞追踪。于是科学家们给T细胞装上了可以识别肿瘤的“导航”，即CAR受体，装上“导航”的CAR-T细胞可以精准找到肿瘤细胞。

但目前CAR-T疗法还有许多缺陷，比如它在体内不能长时间存续，且容易出现疲劳耗竭的状态，导致肿瘤消除困难和反复复发。如何解决功能耗竭这一难题是实体肿瘤CAR-T治疗中的热点与难点。近期研究发现，“导航”CAR会给T细胞带来一种持续的刺激信号，叫做基底信号（Tonic signal）。就像人不停地去干同一件事情，他的耐心和精力会耗尽一样，T细胞重复持续地接收这种基底信号的刺激也会导致CAR-T细胞功能耗竭。因此，了解基底信号形成和维持的机制可以帮助设计高持续、抗耗竭的CAR-T细胞，提高CAR-T疗效。然而，领域内对CAR的基底信号的研究匮乏，基底信号是如何形成的、基底信号又是如何影响CAR- T疗效等一系列重要科学问题尚待解决。

吴海涛教授等团队在前期研究中开发了针对头颈肿瘤的CAR-T疗法，但是发现头颈肿瘤CAR胞外区域表面存在较多的带正电荷的斑块（PCP），并且证实PCP介导的静电作用是CAR-T细胞基底信号的形成机制。据此，研究团队提出了两种新的通过调控基底信号强度来优化CAR的思路：在体外CAR-T扩增期间提高培养基中的离子浓度，或基因改造减少PCP大小。经过优化的头颈肿瘤CAR-T细胞的基底信号强度显著减少，进而逆转头颈肿瘤CAR-T细胞的耗竭状态，恢复功能的头颈肿瘤CAR-T细胞可以在头颈肿瘤小鼠模型上有效的杀伤肿瘤细胞。研究人员提出的理性设计概念能为CAR的结构设计提供指导评价和功能预测，大大加速CAR-T的研发效率和进程，进而推动头颈肿瘤乃至整个CAR-T治疗研究领域的发展进步。

目前，该研究还处于动物实验阶段。鉴于其在临床前试验中展现的良好应用前景，科学家们将继续探索，争取早日将试验成果应用于临床，造福肿瘤患者。

研究团队

在该项目中，我院耳鼻喉科陈健博士、上海科技大学博士研究生邱士真和博士毕业生李文涛为论文共同第一作者。王皞鹏研究员、吴海涛教授、许琛琦研究员和宋献民教授为共同通讯作者。我院程磊主任医师、何培杰主任医师、陈敏博士和李光飞博士参与研究。

耳鼻喉科介绍

复旦大学附属眼耳鼻喉科医院耳鼻喉科是全球规模最大的耳鼻咽喉头颈外科疾病诊疗和科研中心之一，是我国首批国家级重点学科和硕士博士授予点，连续多年在全国耳鼻咽喉科专科排名（复旦版）中位列第一。

耳鼻喉科在听觉言语疾病、耳神经颅底外科、耳显微外科、耳整复外科、眩晕、耳鸣和耳聋的精细诊断和个体化治疗、头颈肿瘤的综合治疗和皮瓣修复、鼻内镜和鼻颅底外科以及气道异物和咽喉、嗓音疾病的诊治方面处于国内领先、国际先进水平。

面对国务院推进世界一流大学和一流学科（简称：“双一流”）建设的契机，耳鼻喉科加大国内外一流人才的引育，搭建创新和转化平台，全面推动学科的发展，加快提升学科整体实力和国内外影响力，成为本领域优秀人才培养基地和国内外学术交流的重要平台。

供稿 | 耳鼻喉科  陈健

编辑 | 党委宣传部   占倩

打赏