科研丨FRONT IMMUNOL: 病毒引起的生态失调促进1型糖尿病的发作

编译：微科盟可爱多，编辑：微科盟居居、江舜尧。

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导读  

自身免疫性疾病是一种病因不明的复杂疾病，尽管有证据表明遗传易感性和环境因素的融合至关重要。在1型糖尿病(T1D)中，肠道病毒感染和肠道微生物群被破坏是人类和动物模型中与T1D发病独立相关的两个环境因素。然而，病毒感染与肠道微生物群之间可能的相互作用仍然未知。本研究证明了柯萨奇病毒B4(CVB4)，一种加速非肥胖糖尿病(NOD)小鼠T1D发病的肠道病毒，在T1D发病之前诱导了肠道微生物组的重组。微生物组重组与粘膜屏障受损、细菌向胰腺淋巴结的移位以及循环和肠道共生反应性抗体的增加有关。CVB4诱导的群落组成变化与自发发展为糖尿病的未感染NOD小鼠惊人地相似，这意味着存在共同的“致糖尿病”微生物组。值得注意的是，双歧杆菌属和阿克曼菌属的成员是这种致糖尿病微生物组的重要成员，意味着这些分类群与糖尿病的发病有关。此外，来自CVB4感染小鼠的致糖尿病微生物群的粪菌移植(FMT)增强了T1D易感性，并导致未感染NOD受体肠道中短链脂肪酸受体GPR43的表达减少，以及表达IL-10的调节性CD4+ T细胞减少。这些结果支持已知的T1D环境风险因素的重叠，并表明微生物组破坏和肠道稳态受损有助于CVB增强的自身反应和T1D。  

论文ID

原名：Virus induced dysbiosis promotes type 1 diabetes onset

译名：病毒引起的生态失调促进1型糖尿病的发作

期刊：Frontiers in Immunology

IF：8.786

发表时间：2023.1

通讯作者：Sean A. Crowe，Marc S. Horwitz，Lisa C. Osborne

通讯作者单位：加拿大英属哥伦比亚大学生命科学研究所

DOI号：10.3389/fimmu.2023.1096323

实验设计

结果

1 CVB4感染导致微生物生态失调

为了探究T1D发病机制中肠道病毒感染和微生物组的相互作用，我们用柯萨奇病毒B4(CVB4)感染非肥胖糖尿病(NOD)小鼠，并通过每2-3天进行一次血糖测量来监测糖尿病的发作。与我们先前的研究一致，大约一半(53.8%)的CVB4感染小鼠在2周内患上糖尿病，而同期只有5%的模拟感染(对照)小鼠自发患上糖尿病(图1A)。病毒诱导的T1D发病加速也与性别无关，对雌性和雄性NOD小鼠的影响相同。此外，感染小鼠糖尿病发病率的升高也会导致胰岛炎的增加(图1B)。

为了直接评估CVB4感染对肠道微生物群落的影响，在感染后(pi)第0、2、3、7、14和21天从模拟感染naïve(对照)和感染小鼠中纵向收集并分析粪便颗粒(图1C)。所有不受血糖影响的小鼠都被纳入随后的微生物组分析中。虽然CVB4感染不会影响粪便细菌16S rRNA基因拷贝的总体数量(图1D)，但随着时间的推移，感染引起的微生物群落组成和结构发生了实质性变化(图1E-H)。到感染后第7天时，CVB4感染的小鼠通过对粪便微生物组的给定样本中微生物群落的丰富度或均匀性进行多重测量，证明了α-多样性的显著丧失，一直持续到实验结束(感染后第21天)(图1E)。值得注意的是，与正常血糖对照小鼠相比，自发性糖尿病(SD)小鼠的α-多样性也降低(图1E)。此外，尽管未感染的非糖尿病小鼠粪便微生物群落的β多样性(样本间细菌群落的相似性/差异性)在21天的监测期内保持稳定，但在同一时间段内，CVB4感染小鼠的粪便微生物组与基线相比发生了显著变化(图1F)。在门水平上，基线群落主要由拟杆菌门和厚壁菌门组成，这在对照小鼠的采样过程中持续存在(图1G)。相比之下，感染CVB4后的第一周内，受感染小鼠的群落经历了快速重组，其特征是放线菌门和疣微菌门的相对丰度增加(图1F，H)。从小肠和近端结肠中提取的管腔内容物也显示出细菌α-多样性的丧失和菌群失调特征，这表明粪便样本适当地反映了胃肠道环境的变化。

图1. 柯萨奇病毒B4(CVB4)感染导致微生物生态失调。

(A)未感染对照组(n=20)与CVB4感染(n=26)小鼠的糖尿病发病率(通过血糖测量确定)。数据来自3个独立实验，并使用log-rank (Mantel-Cox)检验进行分析。(B)胰岛炎的程度(第21天)由组织学确定(每组n=5-6)。(C)微生物群落分析时间表。在第0、2、3、7、14和21天采集粪便样本。(D)通过qPCR测量每克粪便中168个基因的拷贝数(CVB4 = days 2-21 pi)。使用配对Welch's t检验(双尾)计算P值。(E) CVB4感染后细菌群落的α-多样性(观察到的OTUs数量)。对照组包括模拟或CVB4感染前第0天实验中所有小鼠的基线样本。使用Welch’s ANOVA和Dunnet’s T3多重比较检验计算P值。(F)微生物群落组成的主成分分析(PCoA)。(G)未感染对照组(n=20)和(H) CVB4感染小鼠(n=26)的微生物组在整个取样期间(第0、3、7、14和21天)在门水平上的纵向变化。数据包括至少三个独立实验的重复。D和E的结果表示为平均值±范围，G和H表示为平均值±标准误差。*P≤0.05，***P≤0.001，****P≤0.0001，ns：无显著性。  

2 与T1D相关的CVB4诱导的生态失调的细菌指标

根据感染状态、时间点和血糖对小鼠粪便微生物群落进行分组(图2A)。在CVB4感染的前3天(“早期感染”，0-3 pi)，在门水平上对粪便微生物组没有明显影响(图2A)。然而，在第3-7天之间，微生物群落组成发生了实质性变化，在21天的监测期内持续存在(图S4；表S1)。值得注意的是，无论血糖水平如何，在“晚期感染”时间点(7-21 pi)采集的粪便样本中放线菌门和疣微菌门的相对丰度显著增加，厚壁菌门的相对丰度减少(图2A)。这些CVB4诱导的变化与少数未感染的自发性糖尿病小鼠的粪便微生物组组成非常相似(图2A)，表明CVB4感染可能会加速致糖尿病微生物组的获得。在确实患有糖尿病的小鼠中，无论是CVB4诱导的还是自发的，这些变化在高血糖发生之前都很明显。总的来说，这些数据表明，在CVB4感染导致的糖尿病加速发病之前，肠道微生物组发生了强有力的持续变化。

为了评估微生物群落组成及其动态的更细微方面，我们追踪了与感染和糖尿病易感性相关的生态失调的细菌属和物种的丰度。在naïve小鼠和早期感染时间点(0-3 pi)，粪便微生物群落具有相对丰富的拟杆菌门和厚壁菌门，主要由三个属组成：Muribaculaceae科的未分类成员、Alistipes和Lachnospiracae科的未分类成员(图S6)。CVB4感染引起双歧杆菌属(放线菌门)和Akkermansia属(疣微菌门)的增加，在感染晚期(7-21 pi)变得突出。在患有自发性糖尿病的小鼠中，发现了双歧杆菌和Akkermansia的升高。使用双歧杆菌丰度作为衡量标准，我们早在第5天就发现了感染诱导的生态失调迹象(图2B)。厚壁菌门内菌株的代偿性损失(图S4)导致感染小鼠中拟杆菌门与厚壁菌门的比率增加(图2C)。

LEfSe分析确定了一些在感染后丰度升高的其他指示分类群(图2D)，以及一些与未感染、早期感染和晚期感染实验组相关的分类群。除了双歧杆菌和Akkermansia外，分析还将一个未分类的Lachnospiraceae物种、Helicobacter和一个未分类的Muribaculaceae物种与CVB4感染联系起来(图2D)。然而，CVB4感染的高血糖小鼠与血糖正常的小鼠之间的相似性表明，与T1D相关的其他风险因素(如自身抗体、自身反应性T细胞、胰岛炎、生态失调、MHC I和干扰素刺激的胰腺基因高表达等)非常相似，改变的微生物组可能会增加T1D易感性，而不独立地指示疾病发病率。

图2. CVB4诱导的与T1D相关的生态失调的细菌指标。

(A)实验组内细菌类群的相对丰度。内环表示在门水平的组成，随后的每一个环表示一个较低的分类水平(纲、目、科)。未感染(血糖正常，0-21 pi，n=72)；早期感染，0-3 pi (n=34)；晚期感染-降血糖，第7-21天，血糖<16.2 mg/dL(n=38)；晚期感染-糖尿病，第7-21天，血糖>16.2 mg/dL (n=24)；自发性糖尿病，无感染，血糖>16.2 mg/dL(n=8)。(B)通过qPCR测定感染前6天每克粪便中双歧杆菌基因的拷贝数。(对照组n=3，CVB4 n=6)。数据来自一个实验，采用Šidak多重比较检验进行双因素方差分析。(C)在0-3 pi(早期感染)和7-21 pi(晚期感染)时，对照、自发性糖尿病(SD)和CVB4感染小鼠粪便颗粒中拟杆菌门与厚壁菌门的丰度比率。数据来自3个独立实验，使用Welch’s ANOVA和Dunnet’s T3多重比较检验计算P值。(D) Lefse分析显示未感染对照样本vs.晚期感染时间点(7-21 pi)相关的指示细菌种类(未感染n=72，晚期感染n=62)。**P≤0.01，***P≤0.001被认为具有统计学意义。  

3 CVB4感染NOD小鼠肠道生理和细菌移位的改变

鉴于CVB4加速T1D发病与微生物群落组成的改变有关，我们评估了肠道生理是否也受到影响。值得注意的是，故意破坏肠道完整性足以激活肠粘膜内的胰岛特异性自身反应T细胞，加速NOD小鼠的糖尿病发病。到了第7天，即与糖尿病小鼠中已建立的微生物组变化相一致的时间点，与未感染的非糖尿病对照组相比，血清FITC-葡聚糖水平升高了约2倍，表明肠屏障完整性降低，至少维持到第14天(图3A)。这些变化与编码紧密连接相关蛋白claudin-1(cldn1)基因的结肠表达减少以及紧密连接蛋白-1(tjp1)基因表达的轻微下降有关(图3B)。由肠杯状细胞产生的一层主要由糖蛋白组成的黏液作为维持共生细菌与宿主上皮分离的物理屏障。值得注意的是，CVB4感染导致结肠粘膜屏障迅速变薄(图3C)，这与回肠和近端结肠内粘蛋白和抗微生物肽(amp)基因表达的改变相一致，表明在NOD小鼠CVB4感染的第一周内对肠上皮细胞功能的广泛影响与肠道微生物组的变化一致。

CVB4引起的肠道生理学变化表明，定植微生物可能更容易从肠道转移到其他组织。为了支持这一假设，我们发现了在感染后第7天血液中检测到的细菌脂多糖(LPS)丰度增加，并一直维持到第21天，这表明CVB4感染后整体肠道生理学持续变化(图3D)。此外，在CVB4感染后第7天，在分离的PLN中检测到细菌16S rRNA水平升高(图3E)。肠系膜(MLN)淋巴结中的16S rRNA也略有升高，但不显著，表明PLN可能优先受到影响(图3E)。总之，这些数据表明，CVB4感染通过细菌抗原的易位导致全身和局部炎症。

图3. CVB4感染的NOD小鼠(11-12周)腹腔内感染400 pfu CVB4后，肠道生理和细菌移位发生改变。

(A)基于血清中FITC-葡聚糖(4kD)检测的肠通透性。数据来自四个独立实验。(B)未感染和CVB4感染小鼠近端结肠中紧密连接相关蛋白claudin 1和紧密连接蛋白1的基因表达水平。数据来自两个独立的实验。(C)来自对照组和CVB4感染小鼠的阿尔辛蓝染色粘液(箭头之间)的代表性图像(左)和粘液宽度的量化(右)。(D)血清中LPS内毒素水平。从两个独立实验中收集的样品进行单一分析。(E)通过qPCR检测对照和CVB4感染小鼠(第7天)的MLN和PLN中的16S rRNA。肠通透性用范围的中位数表示。所有其他结果均表示为平均值±标准误差。A-D中的P值使用Welch’s ANOVA和Dunnet’s T3多重比较检验计算，E值使用配对Welch’s r检验(双尾)计算。*P<0.05，***P≤0.001被认为具有统计学意义。  

4 CVB4修饰宿主对共生细菌的反应

对共生细菌的抗体反应通常在引入新的细菌或将新的微生物抗原暴露于免疫细胞后触发。值得注意的是，在人和小鼠中，抗共生抗体的失调与T1D自身免疫相关。为了测试CVB4感染小鼠的屏障完整性受损、微生物组重组和细菌移位是否影响对共生细菌的体液免疫，我们在第7、14和21天检测了共生反应性循环IgM、IgA和IgG的存在。在感染第7天时共生特异性IgM短暂增加后，IgG升高，直到感染后第21天，而IgA水平在第14天时达到峰值，并维持到第21天(图4A)。与此一致，感染后聚合Ig受体(pIgR)的表达增加，这意味着免疫球蛋白通过上皮屏障的运输加速(图4B)。这反映在检测到结肠管腔内共生反应性IgA和IgG增加(图4C)以及管腔抗体与粪便中分离的微生物的结合增加(图4D)，表明免疫球蛋白的腔内运输增加影响了CVB4感染小鼠结肠内细菌的结合和中和。最终，对CVB4感染的肠道微生物的抗体反应升高可能表明宿主的代偿反应，以稳定或限制生态失调。

图4. CVB4修饰宿主对共生细菌的反应。

(A)通过ELISA测定血清中细菌抗原特异性IgM、IgG或IgA的丰度(每组5-6只小鼠)。每个样本重复运行并取平均值。(B)通过RT-qPCR测定小肠中聚合Ig受体的相对表达。(C)通过ELISA测定结肠腔内IgA和IgG对细菌抗原的反应性。(D)感染小鼠粪便中细菌的流式细胞术显示涂有IgG(顶部)或IgA(底部)抗体的微生物比例。代表性流式图显示IgG和IgA结合微生物的门控(左侧)和右侧的定量(每组4只小鼠)。结果表示为平均值±SEM。A和D的P值通过Sidák多重比较检验的双因素方差分析计算，而B和C的P值则通过Welch’s ANOVA和Dunnet’s T3多重比较检验计算。*P<0.05，***P≤0.001被认为具有统计学意义。  

5 CVB4修饰的微生物组是致糖尿病的

为了评估CVB4诱导的生态失调微生物组是否有助于自身免疫性糖尿病的加速，我们首先使用了一系列广谱抗生素来耗尽6周龄NOD小鼠的微生物量(图5A)，然后用CVB4感染。我们发现，大多数(71%)微生物组缺失的小鼠在7-10天内死于CVB4感染，这混淆了微生物组对病毒诱导的自身免疫性糖尿病加速是否必要的评估。因此，我们转向粪便微生物群移植(FMT)。

为了直接评估CVB4修饰的微生物组的致糖尿病潜力，微生物组缺失的未感染小鼠接受了来自未感染(对照FMT)或先前感染CVB4(CVB4 FMT)供体的FMT，并在接下来的5周内监测血糖(图5A)。与先前的报告一致，表明CVB4不是通过粪-口途径传播的，在供体样本或受体小鼠中未检测到病毒，在FMT受体中未发现病毒感染的组织学证据(数据未显示)。值得注意的是，与对照组相比，在CVB4 FMT中α-多样性降低以及总体细菌群落组成方面，FMT受体的粪便微生物组与供体材料相似(图5B，C)。值得注意的是，CVB4 FMT的女性受试者比对照FMT的性别匹配受试者(FMT后5周高血糖18.2%)更易患自身免疫性糖尿病(FMT后5周血糖升高61.2%)(图5D)。因此，CVB4 FMT的女性受试者也表现出更大的胰腺胰岛炎(图5E)。然而，在接受未感染或CVB4感染供体FMT的雄性小鼠中，没有一只在FMT后的5周内患上糖尿病(数据未显示)。因此，这些数据表明，尽管CVB4修饰的微生物组不足以破坏雄性NOD小鼠的免疫耐受特性，但它确实显著改变了更易发生自发性T1D的雌性小鼠的宿主反应。总的来说，肠道病毒感染引起并持续存在的生态失调会扭曲宿主体内平衡，从而促进糖尿病自身免疫的发展，即使在没有病毒感染的情况下也是如此。

图5. CVB4修饰的微生物组致糖尿病。

(A)受体抗生素耗竭后供体小鼠FMT的实验设计。(B)重组FMT受体中的微生物α多样性(观察到的OTU)。P值通过Welch’s ANOVA和Dunnet’s T3多重比较检验计算。(C) FMT后第35天，FMT受体小鼠体内细菌类群的相对丰度。内环代表门，同心环向外移动代表较低的分类水平(纲、目、科)。(D)接受来自对照组(n=11)或先前感染供体(n=18)FMT的小鼠在第14天采集的糖尿病发病率。通过对数秩(Mantel-Cox)检验计算P值。(E) FMT后5周接受FMT的小鼠的胰岛炎水平。(D)中的所有小鼠均纳入微生物组分析和胰岛炎测量。该图中的所有数据都代表了四个独立的实验。共测试了四对供体(对照组与CVB4感染组)。*P<0.05，***P≤0.001被认为具有统计学意义。  

6 FMT改变肠道免疫

为了确定CVB4 FMT的失调微生物组如何影响免疫稳态并促进糖尿病易感性，我们对女性FMT受体肠道内的反应进行了表征。共生微生物通过膳食纤维发酵产生的短链脂肪酸(SCFA)激活游离脂肪酸受体包括GPR43、GPR41和GPR109a，以促进调节性免疫反应。与对照FMT受体相比，这些受体中表达最丰富的GPR43在CVB4 FMT小鼠中的表达减少(图6A)，表明SCFA信号减少。由于已知通过GPR43和其他游离脂肪酸受体的信号传导会影响调节性免疫反应，我们量化并评估了小肠固有层内T1D保护性调节性T细胞(Tregs)的功能。与对照组相比，接受生态失调微生物组FMT的小鼠抗炎Foxp3+调节性CD4+ T细胞(Tregs)的丰度较低，IL-10细胞因子产生能力降低(图6B，C)。

此外，与对照FMT受体相比，CVB4 FMT小鼠近端结肠中细胞因子IL-22的基因表达较低(图6D)，IL-22是上皮稳态和微生物防御的关键调节因子。虽然通过结肠组织中toll样受体传递的先天免疫信号没有明显改变(图S9)，但CVB4 FMT受体小鼠的全身抗共生IgG(但不是IgA)反应低于对照组(图6E)，表明生态失调可能导致宿主中和共生抗原和维持体内平衡的能力降低。总之，这些结果表明，CVB4感染引起的微生物群失调能够以一种足以促进糖尿病自身免疫的方式改变肠道景观。

图6. FMT改变肠道免疫。

(A) FMT受体小鼠近端结肠中游离脂肪酸受体的表达。(B) FMT小鼠回肠中CD4 Foxp3+调节性T细胞的丰度。(C) IL-10在肠道Tregs中的表达。(D) RT-qPCR检测近端结肠中IL-22的表达。(E)通过ELISA测定FMT受体小鼠血清中抗共生抗体的丰度。所有样本在FMT后第35天进行分析。所有p值均使用来自至少2个独立实验的配对Welch检验(双尾)计算。*P<0.05，***P≤0.001被认为具有统计学意义。

讨论

本文研究了肠道病毒感染和生态失调这两种环境因素的联合作用，这两种因素独立地与T1D发病机制有关。本研究表明CVB4感染能够驱动微生物组失调，扰乱肠道生理，促进细菌移位，并改变宿主对共生细菌的反应，最终促进NOD小鼠自身免疫性糖尿病的发病。

尽管微生物组研究显示出很大的异质性，这取决于所研究的人群和受试者的状况，但T1D自身免疫患者和感染CVB4的小鼠之间存在一些一致的结果。这包括细菌群落中α-多样性的丧失，与厚壁菌门的减少相关的拟杆菌门的丰度增加，以及细菌代谢组的改变。本研究的数据与独立的临床观察结果一致，即儿童CVB感染是T1D的一个风险因素，并且在T1D发展之前可以在人类中检测到生态失调，并表明CVB感染可能驱动疾病相关的微生物组重组。

肠道通透性增加与许多自身免疫性疾病相关，包括T1D、多发性硬化症和系统性红斑狼疮。在临床环境和小鼠模型中，这种通透性在糖尿病发生之前就已经被证实，这表明它可能是自身反应的促进剂或引发剂。患有胰岛自身免疫的个体通常具有肠道完整性缺陷并伴有轻度肠病。事实上，在BDC2.5转基因NOD小鼠中，诱导“漏肠”足以触发胰岛反应性T细胞的发育，并已发现细菌移位先于糖尿病发作，且作为NOD小鼠自身反应的贡献者。具体而言，肠道通透性增加会刺激胃肠道环境中的胰岛反应性T细胞迁移到胰腺，并参与破坏分泌胰岛素的β细胞。由于CVB4感染能够诱导胃肠道通透性，它代表了一种潜在的二级机制，可以促进自身反应。

CVB4感染导致肠道完整性丧失和细菌移位至PLN。CVB4感染NOD小鼠的肠道微生物群中Akkermansia muciniphilia的相对丰度升高，这是一种已知的粘蛋白降解细菌，因为它具有分解聚糖的能力。Akkermansia属细菌的过度生长通常与上皮粘膜屏障的退化有关，这表明这些细菌与我们在CVB4感染后观察到的肠道粘液屏障减少有关。肠道通透性增加导致细菌暴露于粘膜和外周环境中的免疫细胞的风险增加，并有可能随后促进炎症。由于CVB4感染后肠道的改变，细菌能够逃离胃肠道，进入循环和PLN。细菌移位通过多种机制促进糖尿病，包括细菌抗原呈递至自身反应性T细胞、炎症增强、分子拟态和对胰岛微环境的直接损伤。因此，我们提出，感染后全身和局部胰腺环境中细菌的增加可能会增加胰岛特异性T细胞和B细胞的活化，从而导致产生胰岛素的胰岛β细胞的自身免疫性破坏。

感染CVB4增加了抗共生IgG和IgA抗体的产生，这通常通过控制细菌定植和空间分布来帮助维持胃肠道稳态，特别是在粘膜环境中。抗共生反应的差异可能在糖尿病的发展中起作用，因为在存在自身免疫风险等位基因的个体中观察到它们具有更高的T1D风险。此外，这些体液反应可能是特定于某些细菌的。例如，在后来发展为胰岛自身免疫和T1D的幼儿中，观察到针对不同双歧杆菌菌株的抗体流行率存在差异。虽然还需要进一步的研究，但这表明在CVB4感染的NOD小鼠中双歧杆菌种群的增加起了作用。总之，这些数据表明，对某些共生微生物的反应性可能是T1D发展的一个风险因素，并且微生物群落组成和/或对这些群落成员的反应性可能提供诊断生物标志物。

肠道微生物组可能对免疫稳态有害，因为菌株特异性细菌可以将T细胞极化偏向炎症或调节途径，从而导致自身免疫。因此，小鼠CVB4感染导致的生态失调可能会改变细菌环境的抗原谱，并增强炎症和/或抑制微生物群诱导的耐受性。为了使抗病毒免疫与由此产生的生态失调引起的免疫机制脱钩，我们使用了FMT方法。尽管CVB4诱导的糖尿病与性别无关，但只有雌性NOD小鼠对致糖尿病微生物组的易感性增强，这表明仅FMT不足以重现病毒诱导的雄性受体免疫耐受性丧失。然而，易患自发性糖尿病的雌性NOD小鼠揭示了CVB4修饰的微生物组在T1D发病机制中的作用，这可能是由于与驻留免疫细胞的通讯发生改变以及胃肠环境中的调节反应受损所致。CVB4感染的小鼠是否会继续发展为T1D，其微生物组是否存在功能差异尚不清楚。

在糖尿病源性微生物组受体小鼠中，GPR43的低表达表明SCFA信号转导减少，这表明CVB4感染后产生的不良微生物组可能导致SCFA产生或生物利用度的改变。通过膳食纤维发酵产生SCFA是共生微生物与宿主细胞通讯的最重要方式之一，T1D患者的粪便微生物群的特征是与纤维发酵和SCFA生物合成相关的基因表达减少。SCFA能够调节GI环境中IL-22的产生，并与宿主受体结合，包括负责细胞基因转录和细胞代谢的游离脂肪酸受体(GPR43、GPR41、GPR109a)。已知丁酸盐和丙酸盐等SCFA可促进肠道调节性T细胞的产生、分化和功能，因此可能有助于减少我们在CVB4 FMT小鼠的GALT中观察到的调节反应。

综上所述，这些数据促进了我们对病毒诱导的自身免疫的理解。我们已经表明，肠道病毒感染可以破坏微生物组和胃肠道相关病理，从而促进糖尿病的发病。这表明，生态失调可以作为过去感染的残余存在，并可能影响未来的健康和疾病易感性。最终，有必要确定传染性病原体如何影响人体肠道微生物组和生理学，并确定其对自身免疫易感性的相关影响。随着T1D在北美和全球的患病率持续上升，我们需要确定不同的环境因素如何单独或共同影响宿主。此外，进一步了解宿主对肠道微生物组变化的反应，有助于指导新的治疗干预措施和疾病易感性的新生物标志物的开发。

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