【醉翁之艺】亚麻醉剂量艾司氯胺酮对接受胃肠手术的老年人围手术期认知障碍的影响：一项随机对照试验

麻醉和手术后的认知障碍是老年人常见的并发症，主要表现为记忆力、注意力、信息处理和认知灵活性下降。围手术期认知障碍（PND）包括急性术后谵妄 （POD）、认知恢复延迟（术后30天内恢复，dNCR）和术后认知功能障碍（术后30 天到 12 个月， POCD）。先前的研究表明，接受非心脏手术的 65 岁及以上患者在术后 1周的 POCD 患病率为 26%，术后3个月降至 10%。PND 与延迟恢复、住院时间延长、额外的医疗支出有关，甚至与术后 1 年死亡率增加有关。然而，迄今为止，PND的治疗选择有限，确切的机制尚不清楚。  

一些研究表明，手术和麻醉引起的神经炎症是POCD发展的主要因素。众所周知，无菌手术创伤在手术部位引起炎症，炎症通过外周促炎细胞因子放大，这导致血脑屏障（BBB）的破坏，使促炎细胞因子进入中枢神经系统（CNS）并激活小胶质细胞。一旦激活，小胶质细胞继续上调促炎细胞因子的表达，因此放大神经炎症可能导致神经元凋亡并导致POCD。  

氯胺酮是一种非竞争性N-甲基-d-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，氯胺酮与NMDA受体的结合导致Ca2+通道打开的频率降低持续时间变长，从而抑制谷氨酰胺能传播。一项荟萃分析表明，在术中使用氯胺酮可以减少IL-6产生，IL-6是主要的促炎细胞因子，并用作炎症反应的生物标志物。氯胺酮的炎症调节特性日益成为人们关注的焦点。  

艾司氯胺酮是氯胺酮的 S-对映异构体，对谷氨酸 NMDA 受体的亲和力大约高出四倍，并于 2019 年在美国获得 FDA 批准，用于治疗对两种或多种抗抑郁药试验无效的抑郁症。大多数艾司氯胺酮研究集中在难治性抑郁症的治疗上。静脉注射艾氯胺酮作为全身麻醉的辅助手段，在双重镇痛效力方面已证明其临床优于氯胺酮，无需阿片类药物，改善术后恢复质量，不良反应少。此外，最近的研究表明，亚麻醉剂量的艾司氯胺酮可以维持麻醉诱导期间血流动力学的稳定性，并减轻老年人PACU的术后疼痛，而不会影响术后恶心呕吐以及术后躁动。然而，目前关于亚麻醉剂量的艾氯胺酮对老年患者术后认知功能的影响的数据很少。本文探讨了亚麻醉剂量艾氯胺酮对老年胃肠道手术患者术后认知功能的影响，并探讨了PND的潜在机制。

1.目的：探讨亚麻醉剂量艾氯胺酮对老年胃肠道手术患者术后认知功能的影响，并探讨PND的潜在机制。  

2.方法：

这是一项随机、前瞻性、对照、双盲研究。

纳入标准：

（1）年龄≥65岁；

（2）在全身麻醉下接受胃肠道手术；

（3）右撇子；

（4）MMSE评分>10；

（5）ASA分级为 I-III级。

排除标准：

（1）神经退行性疾病（阿尔茨海默病和帕金森病）病史；

（2）颅内高压;

（3）严重不受控制的高血压;

（4）沟通障碍;

（5）青光眼;

（6）严重的术后并发症并住进ICU;

（7）再手术;

（8）失访。  

2.1随机化和盲法  

在研究开始之前，由独立统计学家生成了计算机随机数序列。将分组信息打印并放入单独的密封信封中，患者按1：1的比例随机分为2组：艾氯胺酮组（S组）在手术开始前5min静脉滴注0.15mg/kg艾司氯胺酮，对照组（C组）给予相同体积的生理盐水。  

2.2麻醉方案  

麻醉方案是标准化的，术前没有使用抗胆碱能药物。所有患者在进入手术室后，立即监测血氧饱和度（SpO2）、心电图、无创血压、有创动脉血压和双光谱指数 （BIS）。麻醉诱导依次给予咪达唑仑0.04 mg/kg、舒芬太尼0.3μg/kg、丙泊酚1–2 mg/kg和顺曲库铵0.15 mg/kg。诱导后置入气管导管，然后用100%氧气机械通气，VT 8-10mL/kg，频率10-14/min，保持呼气末CO2为30-40毫米汞柱。皮肤切口前给予舒芬太尼0.1μg/kg。通过连续静脉输注丙泊酚4-12mg/kg/h和瑞芬太尼15-40μg/kg/h来维持麻醉，间歇注射顺式曲库铵以维持肌肉松弛，维持血流动力学稳定和足够的麻醉深度（BIS值40-60）。缝皮前5分钟静脉给予酮咯酸30mg，手术结束前5min停止静脉注射麻醉剂。用新斯的明0.02 mg/kg和阿托品0.01 mg/kg的混合物逆转残留神经肌肉阻滞，然后拔除气管导管。每当患者（VAS）评分等于或大于4分时予30mg酮咯酸静注镇痛，每日最大剂量不超过120mg。  

2.3血浆样本  

有大量证据证实，发生POCD的患者血清和脑脊液（CSF）促炎细胞因子增加，特别是白细胞介素6（IL-6）和S100β。因此，该研究研究了艾氯胺酮是否可以降低血清中S100β和IL-6的水平来缓解术后认知缺陷。  

收集血浆样品以检测术前和手术后IL-6和S100β水平。取5 mL外周血样本并放入EDTA抗凝管中。立即将样品离心，并储存在-80°C以进行后续分析。  

2.4样本量计算  

使用PASS 15.0软件来计算样本量。根据以前的报道，老年胃肠道肿瘤患者POCD的发病率为40%。初步研究表明，给予艾司氯胺酮可将PND的发病率降低30%。设定检验效能为85%，显著性水平为5%，计算样本量为 66，每组 33 名受试者，组的比率为 1：1。我们增加了20%的缺失数据或损耗，因此招募了84名患者（每组42名患者）的最终样本量。  

2.5统计分析  

使用IBM SPSS版本25（IBM SPSS，Armonk，NY）进行所有分析。连续变量表示为平均值或中位数（四分位距），并使用t检验进行分析。分类变量表示为患者数量，并用卡方检验或费舍尔精确概率检验进行处理。通过单因素重复测量方差分析血浆S-100β和IL-6的水平。P<0.05被认为具有统计学意义。  

3.结果

共纳入67名患者，其中S组33例，C组34例。S组5例（18.75%）和C组13例（38.24%）在术后7 d诊断为dNCR，S组2例（6.06%）和C组5例（14.71%）在术后3个月诊断为POCD。与C组患者相比，S组术后7 dNCR发生率较低（P<0.05）;然而，两组术后3个月POCD的发生率相似（p>0.05）。与术前相比，S组术后1天血浆S-100β和IL-6水平水平显著低于C组（p <0.05）。

4.结论

在手术开始前给予亚麻醉剂量的艾司氯胺酮可以减轻术后早期认知障碍。潜在的机制可能与艾氯胺酮的抗神经炎症和神经保护作用有关。  

醉翁之艺 点评

该研究发现单剂量0.15mg/kg艾司氯胺酮可降低老年胃肠道手术患者术后dNCR的发生率，改善术后早期认知功能，但对长期神经认知预后无任何影响。该研究还发现，S组IL-6和S100β蛋白的血浆水平明显低于C组，证实了艾氯胺酮的抗炎和神经保护特性。IL-6在手术后升高，与手术创伤的严重程度呈正相关，因此被视为呈现手术相关损伤的炎症生物标志物。S100β是一类钙结合蛋白，主要存在于星形胶质细胞和小胶质细胞等中央神经胶质细胞中。当中枢神经元和BBB受损时，S100β释放并增加其在外周血中的水平。因此，外周S100β的增加被认为是脑损伤的特定标志物。我们推测，给予艾司氯胺酮可能会抑制手术诱导的外周炎性细胞因子的释放，然后抑制CNS和神经元凋亡中的神经炎症。  

体外循环下心脏手术的早期研究表明，在麻醉诱导时给予单次静脉注射低剂量氯胺酮（0.25mg / kg）会稳步减少IL-6的产生。我们认为艾司氯胺酮也可能具有类似的作用机制;因此，单剂量的艾氯胺酮可以改善术后 7 天的认知能力下降，但不能改善术后 3 个月的认知能力下降。  

这项研究有一些局限性。首先，招募的患者数量相对较少，这为艾氯胺酮对降低接受胃肠道手术的患者PND发病率的作用提供了证据，但进一步的研究需要一些多中心、大样本临床试验来验证它。其次，仅检查了患者术后1天血清炎症因子水平的变化，没有检查其术后长期水平，不足以反映血清炎症因子的动态变化。最后，脑脊液中S100β和IL-6的浓度可能更适合评估中枢神经炎症。  

编译： 朱成成 原始文献：   Han C, Ji H, Guo Y, et al. Effect of Subanesthetic Dose of Esketamine on Perioperative Neurocognitive Disorders in Elderly Undergoing Gastrointestinal Surgery: A Randomized Controlled Trial. Drug Des Devel Ther. 2023;17:863-873. Published 2023 Mar 21. doi:10.2147/DDDT.S401161      

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