【中西合璧】针刺治疗慢性疼痛合并重度抑郁症患者的临床疗效和免疫效应:一项双盲、随机对照交叉研究

上海中医药大学附属岳阳医院麻醉科

背景：

慢性疼痛患者(30%–54%)比普通人群(5%–8%)更容易患上抑郁症，且重度抑郁症 (MDD) 患者的疼痛患病率和疼痛强度比健康者高。既往的疼痛和抑郁症动物研究均涉及到脑神经元的炎症介质。由此可见，抑郁症和疼痛是高度共病的，并且有共同的生物学机制。针刺常用于治疗疼痛和抑郁症，但针对特定疾病的穴位选择不同。根据中医理论，疼痛特定的穴位通常是根据它们在筋骨或肌肉系统中的位置来选择的。以往研究表明，疼痛特异性穴位对各种形式的慢性疼痛（膝骨关节炎性疼痛、颈腰痛、肩痛）具有镇痛作用。相比之下，抑郁症的特定穴位通常是根据调节中枢和周围神经系统来选择的。针刺抑郁症特异性穴位可以减少抗抑郁反应的潜伏期，防止病情进展。然而，在同时合并慢性疼痛的抑郁症患者中，很少具有良好方法学的临床对照试验来验证疼痛特异性穴位或抑郁特异性穴位是否可以特异性治疗疼痛或抑郁症。本研究作者假设针刺疼痛特异性穴位比抑郁特异性穴位更能减轻疼痛，反之亦然。研究中，参与者被随机分配到抑郁-疼痛组(先接受抑郁特定穴位治疗，洗脱后接受特定疼痛穴位治疗)或疼痛-抑郁组(顺序相反)，通过测量抑郁和疼痛量表及促炎因子，探讨对疼痛和抑郁穴位的特定针刺干预是否对合并慢性疼痛的MDD患者具有特定的疗效和免疫效果。该研究成果发表在2023年3月的Brain, Behavior, and Immunity（IF=19.227）杂志上，中西合璧专栏对该文献进行了编译，以飨读者。

方法：  

该研究纳入2017年9月至2021年5月在中国医科大学附属医院就诊的合并慢性疼痛的严重抑郁症患者。考虑到20%的脱落率，预计将招募75名符合条件的慢性疼痛和MDD合并症患者。使用简明疼痛量表（BPI）长表（第五项得分≥4）、贝克抑郁量表第二版（BDI-II；总分≥20）来筛选潜在的参与者。符合纳入标准的患者提供书面知情同意书。

纳入标准：（a）年龄≥20岁 ; （b）根据《精神疾病诊断和统计手册》第五版被诊断为患有MDD；（c）在21项汉密顿抑郁量表HAM-D中得分≥18分；（d）报告持续疼痛超过三个月，并在简明疼痛量表BPI第五项中得分≥4分；（e）根据临床总体印象CGI量表评估为中度疾病评分≥ 4分；（f）在入组前四周内有一致的(就剂量和药物或治疗类型而言)镇痛和抗抑郁药物方案和心理治疗方案；（g）在入试前两周内没有接受针刺和草药治疗。BPI是评估临床疼痛的最广泛使用的测量工具之一，它可以评估疼痛的严重程度，并测量有多少疼痛干扰了七项日常活动。 BPI 长表的第三、第四和第五项评估在一周回忆期内“最严重”、“最小”、“平均”的疼痛。由于患有慢性疼痛和抑郁症患者的疼痛总是时断时续，BPI长表的第五项可以辅助评估受试者的平均疼痛严重程度，而不是最严重或最轻微的疼痛严重程度。

排除标准：（a）药物滥用或妊娠引起的MDD；（b）65岁后首次出现MDD，或（c）经历过癌症疼痛症状引起的恶性疼痛，（d）经历过内脏疼痛（如胃痛），或（e）经历过相关疼痛（如胰腺炎引起的背痛）。（脑中风，通常会导致65岁后首次发作MDD）。

研究方案：患者以1:1的比例被随机分为两组：抑郁-疼痛组和疼痛-抑郁组。抑郁症-疼痛组：首先以抑郁特异性穴位为目标(6周12次治疗)，随后以疼痛特异性穴位为目标(6周12次治疗)。疼痛-抑郁组：首先以疼痛特异性穴位为目标(6周12次治疗)，随后以抑郁特异性穴位为目标(6周12次治疗)。给予第一个期六周的干预后，实施两周的洗脱期，以消除残余针刺作用。洗脱期间，患者维持最初的常规治疗，不进行针刺。根据计算机生成的随机化列表，75个密封信封包含1~75个数字，随机分配给抑郁-疼痛组或疼痛-抑郁组。在试验过程中，干预和研究团队被人为隔离。在对数据进行分析之前，患者、评估员和生物统计学家对分配过程不知情。干预措施完成后，患者被要求说明他们认为在第一周和第二周接受的干预措施，研究护士记录结果。

干预措施：根据Cochrane综述和其他荟萃分析研究，选择了以下抑郁症特异性穴位：百会（Du-20）、四神聪（EX-HN1）和双侧宽竹（BL2）可以益气醒脑；双侧头临泣（GB15）和双侧太冲（LR3）可平气郁结，促进血液循环；印堂（EX-HN3）、双侧神门（HT7）、双侧内关（PC6）和双侧三阴交（SP6）可以安神养阴。同样，为了涵盖本研究中不同类型的慢性疼痛，以下疼痛特异性穴位：双侧风池（GB20）、双侧健经（GB21）、双侧曲池（LI11）、双侧手三里（LI10）、双侧合谷（LI4）、双侧腕骨（SI4）、双侧肾俞（BL23）、双侧环跳（GB30）、双侧委中（BL40）、双侧飞扬（BL58），根据治疗人体特定部位疼痛的不同临床试验，选择双侧阳陵泉（GB34）、双侧阴陵泉（SP9）和双侧太溪（KI3）。此外，这些止痛穴位可以缓解肌肉紧张，促进血液循环，使关节运动顺畅，增强肾气。这两组完全不同的穴位被用来治疗MDD或慢性疼痛。每个患者在每次疗程中接受标准化的20分钟针刺治疗，在此过程中，将直径0.25mm（34号）、长度40mm的一次性针灸针（台湾台中CASOON）沿倾斜或垂直于皮肤表面的方向刺入除环跳（GB30）以外的所有穴位，深度为10-30mm，进行操作以出现得气。将直径0.30mm（30号）、长度75mm的针灸针刺入环跳（GB30）穴，深度为30-50mm，以出现得气。针灸师在患者俯卧或仰卧时分别治疗MDD或慢性疼痛。患者对预期的疗效不知情。两名在中国医科大学医院拥有十多年临床经验的执业主治医师针灸师进行所有操作。

主要观察指标：在第0周（基线）、第2周、第4周、第6周（第一次6周干预后）、第8周（第二次6周干预开始前）、第10周、第12周和第14周（第2次6周干预后）的访视期间，经过培训的研究护士通过使用HAM-D、BDI-II、BPI，数字等级评定量表（NRS）、临床总体印象量表（CGI）和世界卫生组织生活质量量表简要版（WHOQOL-BREF）。HAM-D和BDI-II分别是最常用的观察者评定和自我报告抑郁量表。BPI快速评估疼痛的严重程度及其对功能的影响。NRS是一种可靠有效的自我报告测量方法，用于评估精神和身体症状。CGI量表是衡量症状严重程度、治疗反应和治疗效果的指标。WHOQOL-BREF包含四个与生活质量相关的领域：身体健康、心理、社会关系和环境。

血样和细胞因子的定量：在第 0 周(基线)、第 6 周(第一次6周干预后) 、第8周(第二次6周干预开始前)和第14周(第二次6周干预后) 的上午8点30分到晚上9点30分之间，从患者身上采集每次20 mL空腹外周静脉血。将获得的血浆样品以3000 rpm离心10 min，然后储存在80°C以下以供进一步分析。随后，按照说明，使用Bio-Plex Human 15-plex 测定试剂盒分析样品。（白细胞介素IL-1β、IL-6和肿瘤坏死因子TNF-α的完整列表已被量化，产品手册中提供了它们的检测限和重现性。Bio-Plex蛋白质阵列系统 (Bio-Rad) 用于区分三组不同的荧光染色珠）。检测到的三种细胞因子谱具有高灵敏度和宽动态范围 (0–32000 pg/mL)。

抑郁症的治疗反应和完全缓解：根据既往研究，治疗反应定义为从基线到第6 周或从第8周到第14周HAM-D得分减少≥ 50%。完全缓解定义为在第6周或第14周结束时，HAM-D 的得分≤ 7分。

严重不良事件的发生率：大多数与针刺相关的不良事件都不会危及生命，并发生率低，如局部出血（<1%）; 血肿（<3%）;头晕（<1%）；昏厥（<1%）；疼痛（<10%）。因此，在本研究中，仅将气胸和感染等主要不良事件纳入分析。

样本量估算：样本量根据0.6 的效应量(d值)确定，以检测干预效果对HAM-D和BPI评分的组间变化。假设发生I类错误的概率为5% (α= 0.05)，发生II类型错误的概率为20% (β = 0.2)，以及20%的脱落率; 因此，需要大约75名初始参与者才能获得足够的样本量。所有计算均使用G*power for Windows软件3.1版进行。

统计分析：分析是在符合方案和意向性治疗的基础上进行的，用最后一次观察的原则取代缺失的数据。数据以平均值±标准表示，连续变量的偏差或分类变量的数字(百分比)。对于组间比较，通过进行独立t 检验、Pearson 卡方检验和线性混合模型检验来测试基线和结果之间评估分得分的变化。配对t检验用于比较组内基线和结果。P值<0.05被认为具有统计学意义。所有统计分析均使用 SPSS for Windows21.0版进行。

结果：  

招募和严重不良事件：图1显示该试验中患者纳入、排除和登记方案的流程。47名患者（序列号s001–s047）符合纳入标准，并提供了书面知情同意书，在此之前，他们被随机分为抑郁症-疼痛组（n=23）或疼痛-抑郁症组（n=24）。其中，s013（疼痛-抑郁症）、s022（疼痛-抑郁症）、s029（疼痛-抑郁症）和s037（疼痛-抑郁症）在第一次为期六周的针刺干预开始前退出了研究；s002（抑郁症-疼痛）、s042（抑郁症-痛苦）和s046（抑郁症-疼痛）在第一个6周的针刺干预期内退出；s008（抑郁症-疼痛）、s021（抑郁症-疼痛）、s023（疼痛-抑郁症）、s024（抑郁症–疼痛）、s027（疼痛–抑郁症）、s030（抑郁症-疼痛）、s031（疼痛-抑郁症）、s039（疼痛-抑郁症）和s044（抑郁症-疼痛）在完成第一次为期六周的针刺干预后退出；s034（疼痛-抑郁症）和s043（疼痛–抑郁症）在第二个为期六周的针刺干预期间退出。上述所有患者都为自愿退出，没有因本试验的设计或执行问题而退出。抑郁症-疼痛组的脱落率为34.8%，疼痛-抑郁症组为30%；两组之间的比率没有显著性差异（0.627）。s002、s042和s046在前六周的缺失数据以及s034和s043在后六周的缺失数据在最后一次观察中被替换。无严重不良事件报告。

图1 .患者筛选过程

参与者的一般特征：表1总结了年龄、受教育年限、性别、婚姻状况和各种量表（即HAM-D、BDI-II、BPI、NTRS、CGI和WHOQOL-BREF）的基线得分，结果表明抑郁症-疼痛组和疼痛-抑郁症组之间只有性别有显著性差异（P<0.05）。

表1患者一般特征

14周后，疼痛特异性穴位与抑郁症特异性穴位相比，在抑郁症和疼痛量表上几乎没有显著差异。表2表明，除BDI-II评分外，HAM-D、BPI、NRS、CGI和WHOQOL-BREF评分的变化在疼痛特异性和抑郁特异性穴位之间没有显著差异。疼痛和抑郁症穴位的针刺干预降低了 HAM-D、BDI-II、BPI、NRS和CGI评分，增加了WHOQOL-BREF评分。疼痛特异性穴位的BDI-II评分(意向治疗:6.74 ± 9.76)比抑郁特异性穴位(意向治疗:1.92 ± 10.74)低，有显著差异。

表2 HAM-D、BDI-II、BPI、NRS、CGI和WHOQOL从基线到第6周或第8周到第14周的变化

六周后，疼痛特异性穴位与抑郁特异性穴位相比，抑郁症和疼痛量表几乎没有显著差异。表3表明，除BPI评分外，HAM-D、BDI-II、NRS、CGI和WHOQOL-BREF评分的变化在疼痛特异性和抑郁特异性穴位之间没有显著差异。涉及疼痛和抑郁穴位的干预降低 HAM-D、BDI-II、BPI、NRS和CGI评分，增加WHOQOL-BREF评分。疼痛特异性穴位导致BPI评分显著降低(意向治疗:1.60 ± 1.70;符合方案:1.60± 1.70) ，相比于抑郁症特异性穴位(意向性治疗:0.13 ± 1.74; 符合方案:0.20 ± 1.85)。

表3 从基线到第 6 周，HAM-D、BDI-II、BPI、NRS、CGI和WHOQOL的变化

疼痛特异性和抑郁特异性穴位干预后细胞因子水平的变化。表4表明，在第6周和第14周后，疼痛特异性穴位引起的细胞因子水平变化与抑郁特异性穴位引起的细胞因子水平变化无显著差异。涉及疼痛特异性和抑郁特异性穴位的干预导致临床上第14周后IL- 1、IL-6和TNF- α水平降低。

表4 细胞因子水平的变化

基于HAM-D、BDI-II和BPI分数变化的影响：使用病例数、HAM-D、BDI-II和BPI评分的均值和标准差来计算效应大小。根据交叉前改变的HAM-D、 BDI-II和BPI分数(表 3)，效应大小为0.483、0.604、0.855。此外，根据交叉前后变化的HAM-D、BDI-II和BPI分数(表 2)，效应大小分别为0.332、 0.470、0.386。

结论：  

这项研究不支持作者的假设，即疼痛特异性穴位可能比抑郁特异性穴位产生更好的镇痛效果，反之亦然。细胞因子结果的发现进一步暗示疼痛和抑郁具有共同的生物学机制。

· 中西合璧论述：

此研究有两个主要发现：首先，慢性疼痛和抑郁症有着共同的生物学机制，都以神经炎症为主，疼痛与抑郁症密切相关，并且相互影响。其次，疼痛和抑郁症特异性穴位都可以治疗伴有疼痛的抑郁症患者，从而改善患者的生活质量。如果医生必须在针刺疼痛特异性穴位和抑郁特异性穴位之间进行选择，那么在最初6周的治疗中推荐使用疼痛特异性穴位。 

该研究的优势在于方法学的质量、针刺过程的精确细节、血液样本分析，以及非常重要的是分别使用疼痛和抑郁特定的穴位。当然此研究有一些局限性：首先，样本量很小，抑郁-疼痛组和疼痛-抑郁组的脱落率分别为34.8%和30.0%；其次，由于疼痛和抑郁症状不尽相同，每个受试者不能根据年龄和体重使用固定的抗抑郁和镇痛药物剂量，研究的纳入标准(HAM-D ≥ 18;BPI的第5项≥4)可能是筛查患有严重抑郁症合并慢性疼痛患者的间接方法，很难将潜在的药物作用与针刺对症状和细胞因子水平的疗效区分开来。第三，受试者性别有显著性差异，可能会造成偏倚。第四，洗脱期应超过两周，以避免结转效应，然而，更长时间的清除期可能会导致更高的脱落率。第五，除IL-1β、IL-6和TNF-α外，预算允许的情况下，还可以检测更多生物标志物，如C反应蛋白、皮质醇等。最后，本研究没有设立未接受任何针刺治疗的对照组。当然，选择交叉研究而非平行研究是本试验的一大特色，针刺疗程的精确设计以及血样的详尽分析也都是本研究的优势创新。  

翻译：油文静 评述：许华   

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