治疗严重恙虫病使用多西环素、阿奇霉素？联合用药和单一用药哪种效果更好呢？

恙虫病是一种可危及生命的人畜共患细菌感染性疾病，由恙虫病东方体引起，经恙螨幼虫传播。在流行地区，估计有10亿人面临感染风险，每年估计有100万人感染恙虫病，15万人因此死亡。恙虫病通常表现为急性发热性疾病，可伴有头痛、咳嗽、气促和感觉中枢改变。螨虫咬伤部位的焦痂是一种非常独特的诊断线索。如果这种感染未得到有效治疗，中位病死率约为6%，严重疾病中可达70%。约1/3的住院患者会发生严重疾病（包括多器官功能障碍和休克）。即使接受了治疗，仍有大约四分之一的患者因此死亡。

在历史上，恙虫病一直采用多西环素或氯霉素治疗。然而，尚缺乏充分有力的随机对照试验数据，特别是对于严重恙虫病。近年来，由于氯霉素的毒性特征，其使用频率有所降低，口服阿奇霉素越来越多地用于治疗轻度恙虫病。在韩国对轻度恙虫病患者开展的一项小型、前瞻性、开放标签、随机试验显示，每日一次阿奇霉素（500mg）与多西环素（200mg）持续一周的疗效相当。在泰国进行的一项随机试验中，纳入了恙虫病、钩端螺旋体病或地方性斑疹伤寒（鼠型斑疹伤寒）患者，研究人员发现，服用阿奇霉素3天或多西环素7天，在48小时发热消退的中位持续时间相似。最近一项涉及儿童的小型试验显示，阿奇霉素和多西环素的退热作用相似。但对于严重恙虫病最合适的治疗方案尚不明确。

近日，发表于   《新英格兰医学杂志》（NEJM）   的一项双盲、随机、对照的静脉注射治疗恙虫病的临床试验（INTREST）中，比较了三种为期7天的抗生素静脉注射方案（多西环素、阿奇霉素或两者联用）在重度恙虫病患者中的疗效和安全性。

01、研究方法

本试验纳入了年龄≥15岁、至少一个器官受累的重度恙虫病患者。患者被分配接受为期7天的静脉注射多西环素、阿奇霉素或两者联用。主要结果是第28天全因死亡、第7天持续并发症和第5天持续发热构成的复合结局。

02、研究结果

在纳入改良意向治疗分析的794名患者（中位年龄，48岁）中，并发症包括呼吸系统（62%）、肝脏（54%）、心血管（42%）、肾脏（30%）和神经系统（20%）。

联合治疗组的复合结局发生率低于多西环素组（分别为33%和47%），风险差异为-13.3个百分点（95%置信区间[CI]，-21.6~-5.1；P=0.002）。

联合治疗的复合结局发生率也低于阿奇霉素（48%），风险差异为-14.8个百分点（95% CI，-23.1~-6.5；P<0.001）。阿奇霉素组和多西环素组之间无显著差异（风险差异，1.5个百分点；95% CI，-7.0~10.0；P=0.73）。符合方案分析的结果与主要分析的结果相似。三组的不良事件和28天死亡率相似。

03、研究结论

静脉注射多西环素和阿奇霉素的   联合治疗   是治疗重症恙虫病的一种更好的治疗选择，而非单独使用两种药物。

04、思考

在这项纳入重度恙虫病患者的试验中，改良意向治疗人群和符合方案人群中，静脉注射多西环素和阿奇霉素的联合治疗，其主要复合结局（第28天死亡、第7天持续并发症和第5天持续发热）优于两种药物的单一治疗。联合治疗的优效性主要体现在第7天持续并发症的发生率较低，此时联合治疗组的呼吸、肾脏、肝脏和中枢神经系统并发症的发生率低于单一治疗组。如其他研究所示，单药治疗组之间的主要结局无差异。 严重恙虫病与严重并发症和死亡相关。   导致器官受累的常见表现包括急性呼吸窘迫综合征、肝炎、低血压或休克、脑膜炎和肾衰竭。在本试验的事后分析中，截至第7天，联合治疗组中需要器官支持（例如通气辅助、补充氧气或透析）的并发症少于单一治疗组，肝肾受累缓解的发生率较高。 多西环素和阿奇霉素联合治疗严重恙虫病比两种药物单独治疗更有效的原因仍值得推敲。推测两种药物联合使用可能导致更完全的蛋白质合成阻断，从而对恙虫病产生更大的效果。在感染的关键第一周更好地控制细菌可能有助于更快地缓解病情。 对于恙虫病的治疗，细胞内足量的抗生素浓度至关重要。这两种抗生素都具有良好的组织渗透性，阿奇霉素在细胞内的累积浓度是血浆中浓度的100倍。阿奇霉素向真核细胞和原核细胞的渗透解释了其广谱活性，特别是针对细胞内病原体的活性。在两种含阿奇霉素的治疗方案中，恙虫病东方体DNA从血沉棕黄层中更快清除可能反映了这一因素，并解释了为什么在多西环素中加入阿奇霉素可改善重症疾病的临床结局。

总之，本试验提供的证据表明，对于重症恙虫病的治疗，多西环素和阿奇霉素静脉给药联合治疗是比任一药物单药治疗更好的治疗方案。

文献索引：Varghese G M, Dayanand D, Gunasekaran K, et al. Intravenous Doxycycline, Azithromycin, or Both for Severe Scrub Typhus[J]. New England Journal of Medicine, 2023, 388(9): 792-803. 封面来源于网络，如有侵权在后台及时联系我们。 

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