新冠病毒感染可引起长期认知功能障碍（脑雾），还有可能进展为老年痴呆症？

2019冠状病毒病(以下称为“新冠病毒感染”)大流行导致感染后康复期人数众多，部份患者在急性感染期后的康复过程中出现各种各样的躯体和（或）精神症状，这种状态曾有多种术语予以描述，例如：长期冠状病毒病 (long COVID) 、急性新型冠状病毒感染后的后遗症 (post-acute sequelae of SARS-CoV-2 infection, PASC) 等。 自2020年9月起，世界卫生组织 （WHO） 建议统一命名为2019冠状病毒病后状态 (post-COVID-19 condition) ，并制定了2019冠状病毒病后状态的临床病例定义。

2019冠状病毒病后状态是指具有新型冠状病毒感染病史的个体，在发病后3个月仍有症状，这些症状可在急性感染期或之后出现，持续≥2个月且不能用其他疾病解释。常见的症状包括疲劳、气促、认知功能障碍等多种躯体和/或精神症状，通常影响患者的日常生活[1]。 因为本推文主要以科普为目的，为了通俗易懂，下文以“长期新冠”替代“2019冠状病毒病后状态”。

（一）长期新冠的患病率 关于长期新冠的患病率，由于不同研究所用定义、方法以及研究时期主要流行的病毒变异株不同，因此，研究结果也不一致，目前数据提示长期新冠的患病率 >30% 。

对武汉新冠病毒感染流行期间曾因新冠病毒感染住院治疗患者的随访观察，发现74%的患者发病后6个月仍持续存在1种或以上症状，发病后12个月仍有49%的患者存在至少1种症状   [2,3]   。

另一项研究对27万余例新冠病毒感染患者病历进行回顾性分析，发现37%的患者在诊断为新冠病毒感染后90-180日仍存在症状   [4]   。

一项荟萃分析   [   5]   (目前最大规模的研究)纳入了源自22个国家的54项研究和2个美国电子病历数据库的数据，用于估算全球长期新冠的患病率，结果显示，2020年3月至2022年1月期间发生过具有临床症状的新冠病毒感染患者中，发病3个月后具有持续性疲劳伴躯体疼痛或情绪波动、认知问题和持续性呼吸系统问题这3种症候群至少一种的患者占6.2%，急性感染期需要住院或入住重症监护室治疗的患者，具有上述症候群至少一种的患者比例更高，分别为27.5%和43.1%。这些长期新冠患者中，估算15%发病1年后仍持续有症状。  

目前关于儿童长期新冠患病率研究数据较少，初步数据提示儿童长期新冠的患病率可能较成人低。

一项关于儿童和青少年(中位年龄为11岁)的回顾性研究结果显示，新冠病毒感染儿童在3个月后仍有至少1种症状的比例为4%，最常见症状为疲劳(3%)和注意力不集中(2%)   [6]   。

但另一项关于新冠病毒感染儿童的研究显示，新冠病毒感染后≥3个月，51.5%患儿存在至少1项长期新冠的症状   [7]   。 关于儿童长期新冠患病率是否较成人低及其长远影响尚有待进一步研究探讨。  

（二）长期新冠的临床表现 新冠病毒感染可累及多器官系统，长期新冠的临床表现包括多种多样的躯体和（或）精神认知症状。 长期新冠常见的持续性躯体症状包括乏力、呼吸困难、胸痛(或胸闷)和咳嗽，其他较少见的持续性躯体症状包括：[8-10]

长期新冠常见的精神心理症状包括认知功能受损症状（“脑雾”是患者对认知功能受损的口头表达用语），以及焦虑、抑郁、创伤后应激障碍等心理症状 [8-11] 。研究显示，新冠病毒感染后新发精神疾病的风险也可能增高 [12] 。

长期新冠相关认知功能障碍（脑雾）的主要临床表现包括记忆力下降、专注力异常、注意力难集中、执行能力下降、思维加工速度变慢、学习能力下降、语言流畅度下降等。

一项意大利研究   [13]   评估了需住院治疗的新冠病毒感染者感染后3个月的认知功能，结果显示，78%的患者存在至少1项认知域异常，常见的认知功能受损包括精神运动协调(57%)、执行功能(50%)、专注力和信息加工速度(33%)、工作记忆(24%)、言语记忆(10%)。

另一项研究   [11]   评估了包括轻度、中度和重度新冠病毒感染者感染后7个月的认知功能，结果显示，专注力、信息加工速度、记忆编码、执行功能受损的比例分别为10%、18%、24%和16%。

一篇系统综述和荟萃分析   [14]   共纳入了81项研究，评估新冠病毒感染者在发病后≥3个月存在认知功能受损的比例，结果显示，22%新冠病毒感染者存在认知功能受损。

关于长期新冠儿童认知功能受损发生率目前数据不多。

一项研究   [7]   共纳入了129例新冠病毒感染儿童，结果显示，发病后<60天、60-119天和≥120天患儿注意力不集中的发生率分别为 6.5%、10%和11.8%，呈随发病后时间延长而增高的趋势。

一项荷兰的全国性儿科医生调查研究显示，长期新冠儿童中报告注意力难集中、记忆力下降的比例分别为45%和13%   [15]   。

新冠病毒感染引起神经系统结构和功能改变，从而引起认知功能受损的病理生理机制目前尚未完全明了，可能机制包括：

（一）呼吸系统感染引起免疫介导的神经炎症

目前研究显示，呼吸系统等神经系统外新冠病毒感染可引起明显且持续的免疫介导性神经炎症，从而导致脑部结构改变和细胞功能调节障碍。动物研究显示，轻度呼吸道新冠病毒感染可引起脑脊液中细胞因子/趋化因子水平持续性升高，海马回神经形成功能抑制，少突胶质细胞数量和髓鞘化轴突减少 [16] 。 氟脱氧葡萄糖-正电子发射计算机断层扫描 （FDG-PET） 是检测新冠病毒感染后脑部损伤非常有用的方法。研究发现，长期新冠患者脑部FDG-PET检查可发现嗅回、杏仁核、海马回、扣带回和脑桥等脑部区域代谢减弱（可能与神经炎症相关），长期新冠患者专注力和执行功能下降与FDG-PET检查扣带回代谢减低相关 [17,18] 。 

（二）自身免疫

研究显示，新冠病毒感染住院患者的脑脊液或血清中可检测到针对多器官系统包括中枢神经系统的自身抗体，推测自身免疫可能参与了慢性神经炎症和持续性认知功能受损的发生发展过程 [19,20] 。

（三）脑血管病变和凝血障碍

新冠病毒感染可引起血管内皮炎，增加脑内血管功能障碍和血栓形成风险。新冠病毒感染死亡者的尸体解剖结果显示，脑内小血管广泛存在阻塞性和非阻塞性微血栓，以及散在神经元缺失伴小胶质细胞噬神经细胞现象 [21,22] 。丹麦一项共纳入了近3百万人的队列研究，其中包括43000例新冠病毒检测阳性者，结果显示，无需住院治疗的新冠病毒感染者，在感染后1年内，被诊断为缺血性脑中风、颅内出血、阿尔兹海默症和帕金森病的风险明显高于无新冠病毒感染病史的对照人群 [23] 。

（四）多器官功能障碍

肺部和其他器官系统功能障碍以及药物使用导致的低氧血症、低血压和代谢紊乱，均可能与长期认知功能受损相关 [24] 。

（五）病毒直接入侵神经系统

尽管有个案报道新冠病毒感染死亡者脑部检测到新冠病毒，但现有证据提示病毒直接入侵中枢神经系统并不是长期认知功能受损的主要机制 [25] 。

（六）潜伏病毒再活化

健康人群体内定植了多种处于潜伏状态的病毒，例如EB病毒、水痘-带状疱疹病毒等疱疹病毒科病毒，在正常状态下这些病毒不引起任何临床疾病。但急性病毒感染可诱发这些潜伏的病毒再活化，导致病毒颗粒的复制并引起明显的炎症和症状 [26] 。

（七）其他

内分泌和自主神经系统调节功能障碍、血管紧张素转化酶-2途径功能异常、住院患者住院期间较长期活动受限导致的机能减退等，也可能是长期新冠的相关机制 [5] 。

目前研究显示 ，长期新冠相关的认知功能障碍在新冠病毒感染后较长时间（例如2年以后）仍持续存在，并有可能逐步向阿尔茨海默病（老年痴呆症）等神经退行性疾病进展。 影像学和神经元受损生物标记物的相关研究提示新冠病毒感染可能与神经退行性疾病相关。

一项研究纳入了401例（51-81岁）具有感染前和感染后2次磁共振检查结果的新冠病毒感染者，探讨新冠病毒感染对脑部结构的影响，结果显示，在感染后平均141天，新冠病毒感染者脑部总容积以及眶额叶皮层和海马旁皮质的灰质厚度均较非感染对照组有更明显的减少   [27]   。

另一项研究显示，轻度或重度新冠病毒感染后具有持续神经系统症状的患者，神经元功能受损的生物标记物水平明显升高   [28]   。

临床研究也显示新冠病毒感染可增加阿尔兹海默症、帕金森病等神经退行性疾   病的患病风险。

一项研究共纳入了约15.4万例的新冠病毒感染者，发现感染后1年发生认知功能障碍的风险和被诊断为阿尔兹海默症的风险分别较对照人群增加1.8倍和2倍   [29]   。

另一项共纳入了近3百万人的研究显示，无需住院治疗的新冠病毒感染者，在感染后1年内，被诊断为阿尔兹海默症、帕金森病风险明显高于无新冠病毒感染病史的对照人群   [23]   。  

总结： 新冠病毒感染后≥3个月仍有可能存在疲劳、气促、认知功能障碍等多种躯体和/或精神症状，这种状态称为2019冠状病毒病后状态（长期新冠）。目前数据显示长期新冠的患病率>30%。呼吸系统新冠病毒感染引发的免疫介导性神经炎症、自身免疫、脑血管病变、多器官功能障碍等病理生理学改变导致脑部结构和功能异常，从而引起长期新冠相关认知功能障碍。 目前有初步证据提示长期新冠相关认知功能障碍有可能逐步向阿尔茨海默症、帕金森病等神经退行性疾病进展。因此， 有学者提议对感染过新冠病毒的人群进行认知功能筛查，对有认知功能受损的患者进行长期随访和早期干预 [30,31]。

—— 参 考 文 献 ——

1. Soriano JB, Murthy S, Marshall JC, et al; WHO Clinical Case Definition Working Group on Post-COVID-19 Condition. A clinical case definition of post-COVID-19 condition by a Delphi consensus. Lancet Infect Dis, 2022, 22(4):e102.   2. Huang C, Huang L, Wang Y, et al. 6-month consequences of COVID-19 in patients discharged from hospital: a cohort study. Lancet 2021; 397:220. 3. Huang L, Yao Q, Gu X, et al. 1-year outcomes in hospital survivors with COVID-19: a longitudinal cohort study. Lancet 2021; 398:747. 4. Taquet M, Dercon Q, Luciano S, et al. Incidence, co-occurrence, and evolution of long-COVID features: A 6-month retrospective cohort study of 273,618 survivors of COVID-19. PLoS Med, 2021, 18:e1003773. 5. Global Burden of Disease Long COVID Collaborators, Wulf Hanson S, Abbafati C, et al. Estimated Global Proportions of Individuals With Persistent Fatigue, Cognitive, and Respiratory Symptom Clusters Following Symptomatic COVID-19 in 2020 and 2021. JAMA, 2022, 328:1604. 6. Radtke T, Ulyte A, Puhan MA, et al. Long-term Symptoms After SARS-CoV-2 Infection in Children and Adolescents. JAMA, 2021       , 326(9):869.   7. Buonsenso D, Munblit D, De Rose C, et al. Preliminary evidence on long COVID in children. Acta Paediatr, 2021,110(7):2208.   8. Graham EL, Clark JR, Orban ZS, et al. Persistent neurologic symptoms and cognitive dysfunction in non-hospitalized Covid-19 "long haulers". Ann Clin Transl Neurol, 2021,8(5):1073.   9. Carfì A, Bernabei R, Landi F, Gemelli Against COVID-19 Post-Acute Care Study Group. Persistent Symptoms in Patients After Acute COVID-19. JAMA, 2020, 324:603. 10. Xiong Q, Xu M, Li J, et al. Clinical sequelae of COVID-19 survivors in Wuhan, China: a single-centre longitudinal study. Clin Microbiol Infect, 2021, 27:89. 11. Becker JH, Lin JJ, Doernberg M, Set al. Assessment of Cognitive Function in Patients After COVID-19 Infection. JAMA Netw Open, 2021, 4(10):e2130645.   12. Taquet M, Luciano S, Geddes JR, et al. Bidirectional associations between COVID-19 and psychiatric disorder: retrospective cohort studies of 62 354 COVID-19 cases in the USA. Lancet Psychiatry, 2021, 8:130. 13. Mazza, M.G., Palladini, M., De Lorenzo, R., et al. Persistent psychopathology and neurocognitive impairment in COVID-19 survivors: Effect of inflammatory biomarkers at three-month follow-up. Brain Behav Immun, 2021, 94:138.   14. Ceban F, Ling S, Lui LMW, et al. Fatigue and cognitive impairment in Post-COVID-19 Syndrome: A systematic review and meta-analysis. Brain Behav Immun, 2022, 101:93.   15. Brackel CLH, Lap CR, Buddingh EP, et al. Pediatric long-COVID: An overlooked phenomenon? Pediatr Pulmonol, 2021, 56(8):2495.   16. Fernández-Castañeda A, Lu P, Geraghty AC, et al. Mild respiratory COVID can cause multi-lineage neural cell and myelin dysregulation. Cell, 2022, 185(14):2452.   17. Guedj E, Million M, Dudouet P, et al. (18)F-FDG brain PET hypometabolism in post-SARS-CoV-2 infection: substrate for persistent/delayed disorders? Eur J Nucl Med Mol Imag, 2021, 48(2):592.   18. Hugon J, Msika EF, Queneau M, et al. Long COVID: cognitive complaints (brain fog) and dysfunction of the cingulate cortex. J Neurol, 2022, 269(1):44.   19. Wang, E.Y., Mao, T., Klein, J., et al. Diverse functional autoantibodies in patients with COVID-19. Nature, 2021,595(7866):283.   20. Song E, Bartley CM, Chow RD, et al. Divergent and self-reactive immune responses in the CNS of COVID-19 patients with neurological symptoms. Cell Rep Med, 2021, 2(5):100288.   21. Lee, M.H., Perl, D.P., Nair, G., et al.. Microvascular Injury in the Brains of Patients with Covid-19. N Engl J Med, 2021, 384(5):481.   22. Lee, M.H., Perl, D.P., Steiner, J., et al. Neurovascular injury with complement activation and inflammation in COVID-19. Brain, 2022, 145(7):2555.   23. Zarifkar P, Peinkhofer C, Benros ME, et al. Frequency of Neurological Diseases After COVID-19, Influenza A/B and Bacterial Pneumonia. Front Neurol, 2022, 13:904796.   24. Thakur KT, Miller EH, Glendinning MD, et al. COVID-19 neuropathology at Columbia University Irving Medical Center/New York Presbyterian Hospital. Brain, 2021, 144(9):2696.   25. Song E, Zhang C, Israelow B, et al. Neuroinvasion of SARS-CoV-2 in human and mouse brain. J Exp Med, 2021, 218(3):e20202135.   26. Klein J, Wood J, Jaycox J, et al. Distinguishing features of Long COVID identified through immune profiling. medRxiv [Preprint], 2022 Aug 10:2022.08.09.22278592.   27. Douaud G, Lee S, Alfaro-Almagro F, et al. SARS-CoV-2 is associated with changes in brain structure in UK Biobank. Nature, 2022, 604(7907):697.   28. Hanson BA, Visvabharathy L, Ali ST, et al. Plasma Biomarkers of Neuropathogenesis in Hospitalized Patients With COVID-19 and Those With Postacute Sequelae of SARS-CoV-2 Infection. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 2022,        9(3):e1151.   29. Xu E, Xie Y, Al-Aly Z. Long-term neurologic outcomes of COVID-19. Nat Med, 2022, 28(11):2406.   30. Heneka MT, Golenbock D, Latz E, et al. Immediate and long-term consequences of COVID-19 infections for the development of neurological disease. Alzheimers Res Ther, 2020, 12(1):69.   31. Ramani A, Muller L, Ostermann PN, et al. SARS-CoV-2 targets neurons of 3D human brain organoids. EMBO J, 2020,39(20):e106230.