γδT 细胞疗法开发策略及在研进展

4月24日，γδ T细胞疗法开发公司IN8bio凭借100%的CR和良好的安全性。

T细胞有两种类型：αβ T细胞和γδT 细胞疗法。

αβ T细胞通过其表面受体TCR特异性识别靶细胞表面MHC分子呈递的“非我”或肿瘤新生多肽抗原，占T细胞群体的65%-70%。

相比之下，γδ T细胞占CD3+T细胞总数的1-10%，表达由γ和δ链的异源二聚体组成的TCR，γδT细胞能识别其目标抗原而不受MHC限制，可以绕过因MHC下调引起的癌症免疫逃逸机制，从而有效杀灭肿瘤和病原体。

同时，癌症患者肿瘤浸润中的高γδT细胞水平与不同恶性肿瘤中更好的临床预后相关，被认为是39种恶性肿瘤中对预后最有利的免疫细胞亚群。

γδ T细胞分类

γδT细胞表达7种Vγ TCR链（Vγ2、3、4、5、8、9和11）和4种Vδ链（Vδ1、2、3和5），根据δ链的表达，人类γδ T细胞分为2个主要亚群：Vδ1T和Vδ2T。

Vδ1T细胞主要在粘膜组织中，参与针对实体瘤和感染的免疫防御的第一道防线，包括效应T细胞和调节性T细胞。

Vδ2T细胞主要在外周血中富集，占外周血γδT细胞的90-95%，主要针对肿瘤监测和抗菌防御。

[1]

其中占比最高且研究最多的是Vγ9Vδ2 T细胞（占外周血γδ T细胞的95%），BTN家族成员（BTN2A1和BTN3A1）在细胞内结合肿瘤细胞或微生物病原体代谢物——非肽磷酸抗原（PAgs）后，Vγ9Vδ2T细胞通过识别PAgs而激活，从而进行靶细胞杀伤。

同时，氨基双膦酸盐 (N-BPs) 和某些烷基胺也可以通过TCR间接激活 Vγ9Vδ2 T 细胞。因此，Vγ9Vδ2 T细胞在对抗传染病和肿瘤方面发挥了重要作用。

[2]（注：此表格将γδT分为Vγ9Vδ2 T细胞和非Vγ9Vδ2 T细胞）

近几年，与癌症相关的γδ T细胞生物学知识取得了重大进展，目前已有多种策略被应用于激活γδ T细胞并靶向肿瘤抗原。

γδT细胞癌症治疗策略

γδ T细胞的抗肿瘤特性于20世纪80年代末在体外观察到，21世纪初，在小鼠身上得以确认，之后，人们开始探究γδ T细胞对人类各种恶性疾病的治疗。

由于γδ T细胞可以被N-BPs间接激活，在早期人们用N-BPs药物通过静脉内给药，在体内激活外周 Vγ9Vδ2 T 细胞，但效果不佳，重复给药导致外周 Vγ9Vδ2 T 细胞减少。

后发展为在体外激活扩增再注输到体内，而由于γδ T细胞不受MHC限制的优势，现在多数疗法以同种异体γδ T细胞过继疗法为主。

目前，γδ T细胞疗法以过继细胞疗法和抗体为主，且大部分临床研究集中于Vγ9Vδ2 T细胞。截至2022年10月，统计的28项γδT细胞免疫疗法临床研究均使用了Vγ9Vδ2 T细胞。

[1]

当前γδ T细胞疗法的临床研究中，多数集中于实体瘤的研究，主要为肺癌、肾细胞癌和肝癌等。

γδT细胞免疫治疗的肿瘤类型和疾病类型[2]

γδT细胞过继疗法

未修饰同种异体γδT细胞疗法

该方法即从健康供体内分离出Vδ1 T或Vδ2 T细胞后，不经任何基因修饰，在体外激活扩增后，注输到患者体内。在研企业如GammaDelta Therapeutics和PhosphoGam。

其中GammaDelta早在2017年与武田展开合作，后在2021年被武田收购。

修饰的γδT细胞疗法

主要形式就是CAR-T，包括自体和同种异体。目前的CAR-T疗法在杀伤肿瘤细胞的同时，还会造成脱靶毒性，带来安全问题，而CAR γδT细胞能够区分健康组织和肿瘤细胞，在杀伤肿瘤细胞的同时，有效降低移植物抗宿主病(GVHD)风险。目前已有的一些临床数据也证明，这种疗法具有较好的安全性。

一些海外γδ T细胞疗法公司如下：

IN8bio开发了“耐药免疫疗法”，通过基因修饰时通过基因编辑允许γδ T细胞与化疗同时使用，以便在肿瘤经历最大的化疗诱导应激时识别并杀死残留的肿瘤细胞。

其INB-200就是经基因修饰的自体 Vγ9Vδ2 T 细胞，还有同种异体γδ T 细胞 (INB-400) 和 γδ CAR-T 细胞 (INB-300)在研当中。

近期，IN8bio凭借同种异体γδT 细胞疗法INB-100的I期积极数据当日股价大涨186%，接受治疗的7名AML或ALL患者中，CR达100%，均实现了持久的完全缓解，其中最久的患者存活时间长达3年。

抗体

抗体以γδT细胞接合器和和BTN抗体为主。

LAVA Therapeutics开发了双特异性γδT细胞接合器平台，其增加了肿瘤抗原特异性识别，同时保留应激信号识别，靶向和激活Vγ9Vδ2 T细胞，诱导直接杀伤肿瘤细胞。

Imcheck针对BTN(L)开发了系列管线，其中抗BTN3A抗体ICT01针对实体瘤的研究已进展到II期临床，它主要通过激活γ9δ2 T细胞杀伤肿瘤细胞。此外，还有 BTN2A 和 BTNL3/BTNL8靶向药物在开发中。

BTN3A和其他BTN/BTNL调控γδ T细胞在肿瘤免疫中的新见解

总结

除了癌症中的应用，γδT细胞在传染病、皮肤创伤修复和自免疫发面也发挥了重要作用。

国内方面，森朗生物、清辉联诺、百暨基因、传奇生物、博生吉、药明巨诺、上海细胞治疗集团、暨德康民、瑞创生物等企业也已布局γδ T细胞疗法。

参考：

[1]https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.915837

[2]doi:  10.3389/fimmu.2023.1140623

[3]干细胞者说