LAG-3：从分子功能到临床应用

为了防止由于过度和/或不适当的免疫反应而破坏组织，免疫细胞在多个点受到各种调节机制的严格检查。除了PD-1和CTLA-4外，还有多种刺激和抑制共受体参与调节T细胞活化。这些共受体被列为潜在的药物靶点，开发针对这些共受体的新型免疫疗法的竞争非常激烈。

在这些共受体中，淋巴细胞激活基因-3（LAG-3）开始火热，在昨天“近五年免疫肿瘤学全球临床格局分析”文章中提到，2022年LAG3单抗药物临床数量同比上升了36.8%。

今日，泽璟制药宣布其自研LAG3/TIGIT双抗获批临床，这是全球首个进入临床的LAG3/TIGIT双抗，今天来聊聊LAG3。

靶点概述

LAG3基因在小鼠体内定位于6号染色体，在人体内定位于12号染色体。LAG3基因含有8个外显子，跨度为6Kb，编码生成含525个氨基酸的蛋白质(包含信号肽)。

LAG3分子为I型跨膜蛋白，包括胞外区，跨膜区和胞内区三个部分。

胞外区与配体结合，由四个免疫球蛋白超家族结构域构成，其中D1结构域含有一个富含脯氨酸的环状结构域和一个链内二硫键，具有种属特异性，被称为V系免疫球蛋白超家族，D2，D3，D4属于C2系。

跨膜–胞内区由三部分构成。(1)潜在的丝氨酸磷酸化位点S454，为酪氨酸激酶的作用位点。(2)高度保守的KIEELE基序，与其他已知的任何蛋白无同源性。(3)谷氨酸–脯氨酸重复序列，又称EP重复序列，与胞内区的信号转导功能密切相关。

LAG-3结构

LAG3在生理条件下主要表达于活化的T细胞(CD4+T细胞和CD8+T细胞)，NK cell，B细胞和树突状细胞(DC)等免疫细胞表面，可负向调节T细胞功能。

除此之外，研究人员在炎症性淋巴组织如扁桃体或淋巴结中亦发现少量的LAG3+淋巴细胞病理状态下，LAG3在肿瘤浸润的淋巴细胞(TIL)表面高表达，且其表达水平与肿瘤的发生发展呈正相关。

信号通路

LAG3与CD4分子结构相似，与MHCⅡ类分子结合的能力比CD4强很多，与MHCⅡ结合后通过TCR-CD3复合物，传导负性调节信号。人类T细胞的抗体交联实验证明LAG3与TCR复合物中的CD3缔合，从而导致T细胞增殖和细胞因子生成减少。

LAG-3也能结合FGL-1，α-syn，Gal-3和LSECtin。作为免疫检查点，LAG3抑制其宿主细胞的活化，抑制免疫反应。

LAG-3的表达是通过TCR的激活或细胞因子（特别是IL-12、IL-27、IL-15、IL-2和IL-7）诱导的。翻译之后，LAG-3被运输到细胞表面。在那里，LAG-3以低聚物或单体的形式存在。与配体结合后，LAG-3以依赖于LAG3胞质结构域的方式抑制TCR通路的早期步骤。这可以防止转录因子(包括NFAT)的激活，从而减少细胞因子的产生和增殖。

LAG-3的表面表达受到金属蛋白酶ADAM10/17的调控，ADAM10/17蛋白水解切割LAG3，LAG3在膜上裂解为两个膜相关的片段p54和p16。其中p54分子量约为54kDa，包含D1，D2和D3结构域，以可溶形式（可溶性LAG2）被释放。p16为跨膜–胞内部分，分子量约为16kDa。

LAG-3的表面表达也可能受到内吞作用的调节，内吞作用可以通过配体结合来加速。

LAG-3信号传导示意图

生理学作用

LAG-3在多种实体瘤的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）中存在高表达，这些耗竭的CD4+和CD8+TIL表达的细胞因子明显减少。

一项对肝癌患者的研究表明人肝癌组织特异性T细胞上LAG-3的表达明显高于无肿瘤肝组织和外周血。LAG-3的阻断可以增强TIL的增殖以及细胞因子的分泌，增强抗肿瘤免疫。

LAG-3在人胶质母细胞瘤样品的TIL和与肿瘤相关的血管周围淋巴细胞上表达，单独使用LAG-3或与抗PD-1组合使用，在根除胶质母细胞瘤小鼠方面非常有效。

对黑色素瘤，结直肠癌和非小细胞肺癌患者研究发现外周血和肿瘤组织中的Treg细胞上都表达了LAG-3，这种表达LAG-3的Treg细胞产生高水平的免疫调节细胞因子IL-10和TGF-β，并抑制TIL的活化。

在研格局

公开数据显示，目前全球大概有70多款LAG3药物在研，多数处于临床前，从这个数据来看，预计未来几年进入临床的LAG3药物会继续增长。

涉及的癌种包括实体瘤、乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、肾癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌，以及血液瘤。

数据来源：智慧芽

其中单抗药居多，双抗药多为LAG3与PD(L)1、TIGIT和CTLA-4结合，此外，LAG3单抗与PD(L)1单抗、TGIIT单抗联用也是多数企业目前尝试的方向。

2022年3月，百时美施贵宝宣布，美国FDA批准其抗LAG-3抗体药物relatlimab上市，与抗PD-1抗体Opdivo联用，治疗不可切除或转移性黑色素瘤患者。

这是近10年来，美国FDA批准的首个靶向新免疫检查点蛋白的免疫疗法。 相比于其他免疫检查点联合治疗，PD-1和LAG-3在活化T细胞上的共表达，有助于其信号及化学物质向免疫突触的快速运输，从而表现出对T细胞信号转导更强的协同抑制作用。

PD-1和LAG-3的联合使用还可以避免如PD-1的单个检查点封锁会导致的LAG-3和CTLA-4以及其他检查点途径的补偿性诱导，从而避免形成反馈环所导致的单一用药的疗效减退。

此外，Relatlimab单药治疗黑色素瘤、默沙东LAG3与PD-1联用的临床也已进展到III期。

III期在研LAG管线

除此之外复宏汉霖、信达生物、维立志博/百济神州、时迈药业等企业均有布局，目前处于临床1-2期阶段。

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