【六日评药市】PD-(L)1疑无路，适应症拓展又一村——且看大兵小将如何玩转红海药！

导读：近日，复宏汉霖发布2023年Q1业绩预告，实现营业收入约9.957亿元，同比增幅约97.2%。具体到产品，创新药方面，PD-1抗体汉斯状®（斯鲁利单抗）贡献2.498亿元（2021年总额：3.391 亿元），3月首次实现单月销售额破亿元。

当K药（Keytruda®）和O药（Opdivo®）在海外掀起一场医疗革命之后，PD-1“四小龙”（ 恒瑞、君实、信达、百济）不约而同地Fast follow，在2016年相继提交了自家PD-1（程序性死亡受体1）抑制剂的新药临床试验（IND）申请，在国内开启了肿瘤免疫检查点抑制剂（ICIs）的“春秋战国”时代。

前两年，当“医药一哥”恒瑞医药（擅长集中力量办大事）选择布局某一个靶点或者适应症时，抛开科研实力不说，凭借其强大的销售团队就能“吓退”很多同样跃跃欲试的药企。  

然而，在PD-(L)1领域的鏖战中，恒瑞团队难夺“高地”，百济神州和信达生物初步完成“销售网络”的搭建，而MNC（默沙东、百时美施贵宝、罗氏、阿斯利康）选择维护全球定价策略，同时基于【中国患者特点】进行适应症布局，守住愿意为其买单的“忠实客户”。

那么，“低垂的果实”即将被摘完，能够抢占的优势（价格、适应症差异化）越来越少，未来若不想将“这块可口的蛋糕”拱手相让，自家PD-(L)1如何在红海市场中“见缝插针”地铺开生存之道呢……

知己知彼—PD-（L）1适应症分布

虽然中国人坚信“三分天注定，七分靠打拼”，但是想要做到头部药企，决定上限的“三分”显得尤为重要。得益于中国的药政改革及资本市场的持续扩容，为Biotech的【全链条模式（研、产、销）Biopharma】进化之路，提供更多的可能性。

比如，信达生物、百济神州、复宏汉霖（抛开核数师出具保留意见的报告）等本土Biotech敏锐地抓住时代红利，完成从Biotech到Biopharma的初步战略转型。

*CPS=综合阳性评分；ICIs=免疫检查点抑制剂

在K药（帕博利珠单抗）和O药（纳武利尤单抗）进入公立医疗机构的第二年，先是来自君实生物的特瑞普利单抗“占了鳌头”（仅2019年）；之后的几年，便是卡瑞利珠单抗（艾瑞卡®，恒瑞自主研发）与信达生物/礼来的达伯舒®（信迪利单抗）之间的“风水轮流转”。

2022年时，百济神州的百泽安®（替雷利珠单抗）成功打败了达伯舒®，位列TOP2；不过基于病例数量来看，尽管占据60%以上患者份额（上半年，包含进口产品）的前3甲同样是这三个本土品牌，但是达伯舒®居于榜首，艾瑞卡®位列第三。

在国产创新药“从无到有”的那一段时间里，恒瑞医药是当之无愧的“一哥”，作为国内第三款上市的PD-1抑制剂，并未选择“以价换量”，而是坚持与企业竞争优势高度匹配的策略，高举高打，成为国产PD-1中的佼佼者。

那么，为什么百泽安®能够后来者居上呢，可以说“成也适应症，败也适应症”。在卡瑞利珠上市初期（2019年~2020年），它是获批适应症最多的国产PD-1，并且囊括了非小细胞肺癌（NSCLC）等多个“大癌种”，也是最快获批治疗“中国特色癌种”食管癌（EC）的国产PD-1药物。

而百泽安能够赶超达伯舒，很大一部分原因也源于【适应症抢夺的胜利】。2021年的医保谈判中，恒瑞略逊一筹，特瑞普利单抗（君实生物）成为目录中唯一用于黑色素瘤和鼻咽癌（也是卡瑞利珠新增适应症）的抗PD-1单抗。

此时，其它Biotech的适应症拓展速度同样冲了上来，百济神州成为首个精细定位—聚焦MSI-H/dMMR人群治疗的PD-1品牌（用于广泛实体瘤），打出差异化优势。到了2022年6月，百泽安®已在中国获批9项适应证，成功超车艾瑞卡®，而相比于大部分适应症（2022年及之前获批）同样进入医保范围的达伯舒®，百泽安®的适应症数量优势明显（10 VS 6）。

而目前看上去存在感较低的复宏汉霖，根据其核心品种费效比，后劲较足，有望快速实现盈亏平衡并走向盈利。比如，刚刚进入市场的汉斯状®（斯鲁利单抗），在一线小细胞肺癌的病人份额（准入的头部医院）占比达30%，是一个值得持续关注的产品。

PD-（L）1降温—免疫肿瘤学（IO）靶点扩展

当本土药企有足够的资金、资源，并搭建了与之匹配的人才队伍时，中国创新药将逐步回归正常市场化的竞争态势。

日前，《Nature Reviews Drug Discovery》（《自然》子刊）刊发纽约癌症研究所（CRI）对全球免疫肿瘤学（IO）格局的最新评估内容，涵盖【2018年~2022年间开始】临床试验中治疗模式、靶点和适应症的逐年对比。

图. 临床试验数量对比

不同于此前的上涨趋势，2022年新开展的免疫肿瘤学（IO）试验量略微减少（-2.86%），这很大程度上，应该是由于2期临床的减少，这从侧面体现出：在药物从1期推进到2期时，试验申办方变得更加地谨慎。

图.PD-(L)1临床试验情况对比

从临床试验的适应症、治疗模式和靶点等方面看，多种实体肿瘤，包括头颈癌（-31.0%）、呼吸系统和/或胸部恶性肿瘤（-24.7%）领域的试验数量减少。与2021年相比，2022年IO领域的临床试验数量继续增加的疾病类型包括：混合类型的实体肿瘤（20.2%）、血液癌症（4.7%）、妇科肿瘤（3.7%）和泌尿生殖系统癌（1.7%）。

值得注意的是，II期临床试验的减少与PD-(L)1单抗的使用之间存在关联——使用PD-1/PD-L1单抗的II期试验中下降了8.9%。

当然，PD-(L)1的“降温”并不意味着这个靶点的未来前景也逐渐变得黯淡，在多项评估【PD-(L)1抑制剂与其他治疗模式联合应用】的临床试验中，同样展现出不俗的实力。比如，PD-1抑制剂联合LAG-3蛋白Eftilagimod Alpha（NCT03625323），在未经过治疗的转移性NSCLC患者中，与帕博利珠单抗单药的历史对照数据相比，联合用药达到深度、持久的缓解，耐受性和安全性良好。

当然，未来想要在PD-(L)1赛道中脱颖而出，就必须直面当下的临床痛点，以小细胞肺癌（SCLC）为例：

1）寻找优势人群：免疫单药/联合化疗在小细胞肺癌（SCLC）患者治疗中既有突破又有失利，亟待挑选适合免疫治疗的最佳获益人群，尽可能地规避治疗失败的风险；

2）拓展管线布局，企业也应该思考如何通过联合疗法，寻找疗效突破。有研究表明，与肺鳞癌和腺癌比较，SCLC是一种冷肿瘤，免疫微环境中的CD8+TILs（肿瘤浸润淋巴细胞）更少，抑制性FOXP3＋TILs高度浸润，放射治疗可能增加抗原暴露，改变免疫微环境，为后续使用免疫检查点抑制增效。

目前，局限期SCLC（LS-SCLC）仍以放化疗为基础的综合治疗为主，但是免疫治疗的潜力还未被完全释放。Durvalumab和Pembrolizumab已经对LS-SCLC一线治疗发起挑战，Ⅱ期（NCT03585998）和Ⅰ期（NCT02402920）临床研究已经开始，值得持续跟进。

1. Neal JW, Santoro A, Viteri S, et al. Cabozantinib (C) plus atezolizumab (A) or C alone in patients (pts) with advanced non–small cell lung cancer (aNSCLC) previously treated with an immune checkpoint inhibitor (ICI): results from cohorts 7 and 20 of the COSMIC-021 study. J Clin Oncol. 2022;40(suppl 16):9005. doi:10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.9005

2. Reckamp KL, Redman MW, Dragnev KH, et al. Overall survival from a phase II randomized study of ramucirumab plus pembrolizumab versus standard of care for advanced non–small cell lung cancer previously treated with immunotherapy: lung-MAP nonmatched substudy S1800A. J Clin Oncol. 2022;40(suppl 16):9004. doi:10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.9004

3. Ana Rosa Saez-Ibanez, Samik Upadhaya, Jay Campbell. Immuno-oncology clinical trials take a turn beyond PD1/PDL1 inhibitors.Nat Rev Drug Discov. 2023 Apr 14.

4. 官方公开信息

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