2023 AACR：靶向蛋白降解剂的最新研究进展

美国癌症研究协会(AACR)成立于1907年，是世界上创立最早、规模最大的专注于癌症研究的科学组织，目前在129个国家拥有超过50000名会员。AACR的任务是通过研究教育、交流、协作，预防和治疗癌症。

2023年AACR大会于4月14日至19日在美国弗罗里达奥兰多举办，期间有10余家公司公布了其在靶向蛋白降解领域的最新研究进展，包括蛋白降解领域的领军企业Arvinas、Nurix、C4T；以及一家名为Halda的企业，展示了公司RIPTAC疗法的最新数据；两家中国企业，即诺诚健华、和正医药也在会议中分享了相关药物的研究进展。

一、Arvinas：ARV-766

ARV-766：是一款新型、可口服给药的AR PROTAC，通过诱导AR和E3泛素连接酶复合物之间的蛋白质-蛋白质相互作用，使AR泛素化并通过蛋白酶体的降解。相较于ARV-110，ARV-766对H875Y和T878A等多种突变体亚型具有降解能力的同时，能够更有效地实现对AR L702H突变的覆盖；动物模型显示，ARV-766具有降解实力和肿瘤抗增殖活性。  

二、Nurix：NX-2127、NX-5948

NX-2127：是一款靶向BTK的口服小分子靶向蛋白降解剂，能够降解野生型BTK 和BTK 的C481S 变体，用于治疗复发或难治性B 细胞恶性肿瘤患者。2022年6月，Nurix宣布NX-2127在临床Ia期剂量爬坡试验中取得积极结果：在所有剂量水平和恶性肿瘤，包括CLL患者中，均观察到稳健的BTK降解；此外，NX-2127显示更大的Ikaros降解，与小脑免疫调节活性一致。本次会议中，Nurix重点展示了NX-2127对多种耐药突变表现的抑制作用。  

NX-5948：是一种口服的BTK降解剂，设计为没有IMiD活性，用于治疗某些B细胞恶性肿瘤和自身免疫性疾病。在动物模型中被证明能够穿过血脑屏障，并在自身免疫性疾病动物模型中显示出活性。 

利用表面等离子体共振技术，公司评估了NX-5948与WT和突变体(C481S、T474I、V416L和L528W) BTK蛋白的结合能力。NX-5948对BTK WT、C481S和T474I具有一位数纳摩尔亲和力，但对V416L(14倍)和L528W(33倍)突变体失去效力。NX-5948在BTK和E3连接酶小脑之间诱导的积极协同作用，有助于其对BTK抗性突变体的有效和持续降解活性。

三、C4T：CFT1946

CFT1946 ：是一款口服BRAF PROTAC，在体外和体内模型以及耐药突变体BRAF-V600E/NRAS-Q61K驱动模型中，均表现了优于抑制剂的结果。   BRAF是MAPK通路中的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，当通过细胞外信号激活时可促进细胞增殖和存活，导致肿瘤发生和生长；通过抑制BRAF-V600活性，促使肿瘤生长停滞、死亡或消退。CFT1946通过引进喹唑啉酮，显著提高了生物利用度和溶解性；同时，在喹唑啉酮引入螺环间隔基，进一步提高了药物的降解效率以及在小鼠身上的生物利用度。  

四、安斯泰来：ASP-3082

ASP-3082：一款高效选择性的新型KRAS G12D降解剂，临床前数据显示：ASP3082能够有效降解KRAS G12D蛋白，对细胞外信号调节激酶磷酸化、及其下游基因具有显著的抑制作用，能够有效诱导半胱天冬酶-3的切割。

五、Halda：H001

Halda的口服RIPTAC治疗药物H001是一种具有异双功能的小分子药物，旨在能够选择性地治疗癌症，并克服常见的耐药性 ，临床前数据展示了其在前列腺癌中的抗肿瘤活性。RIPTAC具有一种独特的“保持和杀死”机制，通过汇集两种蛋白质(肿瘤特异性蛋白雄激素受体(AR)和参与转录调节的必需蛋白)来选择性杀死癌细胞。三聚体复合物由前列腺癌治疗药物RIPTAC和两种蛋白质形成，这两种蛋白质驱动新的蛋白质-蛋白质相互作用的形成;由此产生的三聚体物种消除了表达AR的前列腺癌细胞内必需蛋白的功能，导致癌细胞选择性死亡。  

研究显示：（1）在携带VCaP异种移植的阉割小鼠中，H001与enzalutamide(目前治疗前列腺癌的标准治疗药物)相比，在体内显示出更好的口服疗效。（2）靶向前列腺癌的H001下调了涉及同源重组修复的基因，诱导BRCAness；在这些条件下，PARP抑制剂可诱导合成致死率，将进一步探索联合治疗的可能性。（3）通过优化三聚体复合物的形成、AR选择性细胞杀伤和口服生物利用度，H001达到了预期的抗肿瘤活性和药理作用。  

六、Biotheryx：CDK4/6 双功能降解剂、CRBN-SOS1 降解剂

CDK4/6 双功能降解剂的优势，具体表现为：  

（1）在多种乳腺癌细胞系中，表现出CDK4和 CDK6 降解以及对细胞增殖的有效抑制。  

（2）在 CDK4/6 抑制剂耐药细胞系和多种 PDX CDK4/6 抑制剂耐药类器官模型中具有活性。  

（3）在口服给药时表现出良好的肿瘤暴露，并在 MCF7 异种移植肿瘤中，诱导 CDK4、CDK6 和 pRB 剂量依赖性降低。  

（4）与 CDK4/6 抑制剂相比，剂量依赖性地抑制肿瘤生长，并具有更优的疗效。  

（5）与 CDK4/6 抑制剂相比，在 MCF7 颅内小鼠模型中，显示出血脑屏障穿透性和更好的肿瘤生长抑制作用。  

CRBN-SOS1 降解剂的优势，具体表现为：

（1）在 KRAS 突变异种移植模型中使用 SOS1 降解剂治疗导致肿瘤中 SOS1 降解超过 90%。  

（2）在体外研究以及 KRAS 突变异种移植模型中，也表现出与其他 RAS/MAPK 抑制剂的协同作用。  

（3）在一系列 KRAS 突变细胞系中，表现出抗增殖作用。  

七、Monte Rosa Therapeutics：MRT-2359

MRT-2359：是一款新型选择性GSPT1分子胶降解剂 (MGD)，可诱导 E3 泛素连接酶组分 cereblon 与翻译终止因子 GSPT1 之间的相互作用，从而导致 GSPT1 蛋白的靶向降解。MYC 转录因子（c-MYC、L-MYC 和 N-MYC）是公认的人类癌症驱动因素，可维持高水平的蛋白质翻译，这对于不受控制的细胞增殖和肿瘤生长至关重要。MRT-2359通过诱导 GSPT1 的降解，破坏蛋白质合成机制并导致 MYC 驱动的肿瘤中的抗肿瘤活性。目前，MRT-2359在 MYC 驱动的实体瘤（包括肺癌）中正在进行1/2 期临床试验。  

根据公布的摘要结果显示：  

1、在 >80 个肺患者来源的异种移植物 (PDX) 中进行评估，证实了在非小细胞肺癌 (NSCLC) 和小细胞肺癌 (SCLC) 的 PDX 模型中的优先抗肿瘤活性，其中 N - 和/或 L-MYC 表达高，在神经内分泌 (NE) 肺癌的 PDX 模型中也是如此；当每天或间歇性口服 MRT-2359 时，在这些模型中观察到许多肿瘤消退的例子。  

2、在体外建立了 N-和 L-MYC 表达与MRT-2359 的敏感性之间的因果关系；其他靶向蛋白质翻译机制或 MYC 转录的药物（例如，CDK9 抑制剂）未能显示出不同的活性。  

3、在 N- 或 L-MYC 高细胞系中，用 MRT-2359 处理可抑制蛋白质翻译，并导致 MYC 靶基因转录下调。  

4、与具有低 N- 或 L- MYC 表达的细胞系相比，MRT-2359 对 MYC 驱动的肿瘤细胞的生长和存活具有优先活性。  

八、Salarius：SP-3164

SP-3164：是一种新型Ikaros和Aioros分子胶降解剂，海报显示：  

在滤泡性淋巴瘤(一种NHL)动物模型中，SP-3164展示出抗肿瘤活性，无论是单独使用还是与已批准的药物venetoclax (Venclexta)或tazemetostat (Tazverik)联合使用。

SP-3164诱导多发性骨髓瘤细胞株凋亡。

在动物模型中，与来那度胺(Revlimid)和泊马度胺(Pomalyst)相比，SP-3164表现出更强的单药活性。

在MM动物模型中，SP-3164与批准的治疗药物硼替佐米(Velcade)联用，疗效优于泊马度胺和硼替佐米联合治疗。

九、诺诚健华：ICP-490

ICP-490：是一款高效选择性IKZF1/3降解剂，对多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤具有优异的抗肿瘤活性。在多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤肿瘤模型中，ICP-490表现出优异的抗肿瘤活性，包括克服来那度胺的耐药性；目前，ICP-490正开展I期临床试验。

细胞活力测定显示，ICP-490对多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤（包括弥漫性大B细胞淋巴瘤）细胞系显示了良好的体外疗效，在来那度胺耐药细胞系中也表现出优异的抗增殖活性，对正常人体细胞没显示出细胞毒性。体内疗效研究进一步证实了ICP-490对多发性骨髓瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤小鼠模型的有效性。

此外，ICP-490的免疫调节活性也在与单抗药物的联合治疗中得到了体现，低剂量的ICP-490可强力诱导IL-2和颗粒酶B的释放，有效提升了抗CD38单抗药物在多发性骨髓瘤中的疗效；同时在非霍奇金淋巴瘤中，ICP-490展现出与BTK抑制剂奥布替尼的协同抑瘤作用。

与此同时，ICP-490的药代动力学参数总体良好，具有较高的口服生物利用度。  

十、和正医药：HZ-R078、HZ-Q1070

HZ-R078：是一款STAT3降解剂，临床前研究数据表明：（1）强效降解多种细胞系中的STAT3蛋白；（2）对血液肿瘤细胞系表现出强效的增殖抑制活性，洗脱后能维持48小时肿瘤增殖抑制活性；（3）3倍DC90浓度下仅降解STAT3蛋白，对STAT家族其他蛋白无影响；（4）良好的药代动力学特性，特别是肿瘤富集的PK性质；（5）体内药效模型中，一周给药一次即可完全抑制肿瘤生长，PD研究显示R078能长效降解STAT3蛋白。

HZ-Q1070：是一款新型的BTK降解剂，研究显示：（1）对BTKWT的DC50低至皮摩尔级别，对不同淋巴瘤细胞具有强效抗肿瘤增殖抑制活性；（2）对多种突变型BTK蛋白（C481S、C481Y、C481F、T474M）具有强效降解活性，并强效抑制BTK-C481S突变的细胞株；（3）完全抑制多种移植瘤模型的肿瘤生长（包括BTK-C481S突变模型）；（4）解决了PROTAC分子成药性难题，各种属口服生物利用良好，体内降解>90%BTK蛋白持续24小时以上；（4）临床前毒理试验显示安全性良好。