EBMT 2023｜如何为R/R恶性血液肿瘤患者选择HSCT后维持治疗方案？这项研究带来启发

复发/难治（R/R）一直都是恶性血液肿瘤临床治疗难点，造血干细胞移植（HSCT）是这类患者获得长期生存的重要治疗方式，随后的维持治疗则是巩固HSCT疗效、防止疾病复发的必要手段。因此长期以来，研究者们在具体的维持治疗方案优化方面也进行了着重探索。

第49届欧洲血液与骨髓移植学会（EBMT）年会即将于4月23日~26日在法国巴黎举办。本次会议中一篇来自高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院吴彤主任团队李智慧医生的研究，正是聚焦在R/R恶性血液肿瘤患者在异基因造血干细胞移植后维持治疗方案的选择这一话题上，今天就让我们共同来看看这项研究吧。

P268 A real-world study of lenalidomide combined with low-dose venecla in maintenance therapy after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for recurrent and refractory hematological malignancies  

异基因造血干细胞移植治疗复发/难治恶性血液肿瘤后采用来那度胺联合低剂量维奈克拉维持治疗的真实世界研究  

作者：李智慧，郑勤龙，杨可言, 王先选 ,王晶晶，温晓培，张彩艳, 吴彤  

研究概述

研究背景：造血干细胞移植（HSCT）是R/R恶性血液肿瘤患者治愈的唯一选择。然而，许多患者在HSCT治疗后仍出现复发。因此，我们进行了一项回顾性研究，分析HSCT后接受来那度胺联合低剂量维奈克拉用于维持治疗的患者疾病复发和生存情况。

研究方法：回顾性分析2019年8月至2022年4月在北京高博博仁医院接受HSCT治疗的141例患者。在HSCT治疗后，119例患者未接受任何维持治疗，22例患者接受维持治疗。患者接受维持治疗的中位时间为移植后5个月（1-40个月）内。对于体重低于25kg的儿童，来那度胺给药剂量为5mg/d；体重超过25kg的儿童或成人，来那度胺给药剂量为10mg/d；维奈克拉剂量为10mg/d，口服。中位随访时间为22.4个月（95% CI: 17.5~25.7个月）。

研究共纳入141例R/R恶性血液肿瘤患者，其中急性B淋巴细胞白血病（B- ALL）66例（46.8%），急性髓系白血病（AML）37例（26.2%），急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）30例（21.3%），非霍奇金B细胞淋巴瘤（NHL-B）7例（5%）。男性∶女性=30∶27，中位年龄12岁（1~58岁）。移植前，80例（56.7%）患者处于完全缓解（CR），14例（9.9%）处于部分缓解（PR），47例（13.3%）未缓解（NR）。移植类型分别为半相合（94，66.7%）、无关（8，5.7%）和亲缘（39，27.7%）。141名患者的减低毒性（RTC）预处理方案分别采用了TBI/FLU（52，36.9%）或BU/FLU（89，63.1%），两组基线无显著性差异。

研究结果:22例接受维持治疗的患者中，有2例死亡，且均死于复发。来那度胺治疗后，8例（34.8%）患者出现aGVHD，2例III-IV期患者在停药和抗GVHD治疗后缓解。12例发生感染，经抗生素治疗后均有效。有2级不良反应（AE）事件发生，未观察到≥3级的AE事件，所有毒性事件均可耐受且可逆。根据接受不同预处理方案的结果分析，来那度胺联合维奈克拉显著延长了TBI/FLU组患者的无复发时间和生存期（P = 0.05；P = 0.039）。接受维持治疗的TBI/FLU组患者的1年复发率为14.3%（95%CI：2.1%~66.6%），生存率为100%（95%CI：NA~NA）；未接受维持治疗患者的1年复发率为42.3%（95%CI：27.4%~61.3%），生存率为60.5% （95%CI：45.5%~80.3%）。  

研究结论：在本研究中，我们观察到来那度胺联合维奈克拉作为HSCT后维持治疗方式，可显著改善使用TBI/FLU预处理方案HSCT患者的预后。这些结果需要在未来使用扩大样本的前瞻性临床试验进行进一步探索。  

研究者解读

1、R/R恶性血液肿瘤治疗为什么难？

李智慧：R/R恶性血液肿瘤在临床治疗中非常棘手，其难点主要有以下四点：首先出现R/R情况的恶性血液肿瘤患者往往对化疗治疗不敏感，甚至原发耐药；其次，这类患者在化疗缓解后常会在短期内血液学复发；第三，再次治疗后患者微小残留病（MRD）阴性完全缓解（CR）率低；同时，患者在发病时会合并很多高危因素，增加了治疗难度。

2、为什么选择来那度胺联合低剂量维奈克拉作为维持治疗方案？

李智慧：并非所有患者发病时都能够筛查到融合基因和突变基因，同时还有对应的靶向药可供治疗选择。所以如何实现这一类患者移植后长期的MRD阴性CR，就需要寻求移植后维持治疗方案上的突破。

来那度胺是新型免疫调节剂类药物，具有免疫调节、抗肿瘤、抗血管生成等作用。其中免疫调节功能的表现之一就是增加T细胞数量和活性，通过诱导移植物抗宿主病（GVHD）从而发挥移植物抗肿瘤效应（GVL），可以达到预防白血病复发的目的。因此该药在临床上可用于少数R/R恶性血液肿瘤患者移植后维持治疗，可以实现MRD转阴。

维奈克拉是BCL-2抑制剂，通过选择性与BCL-2结合可以使BCL-2蛋白失去活性，从而促使肿瘤细胞正常凋亡。

由此可见，来那度胺与维奈克拉在这两方面的协同作用机制，可以达到消灭肿瘤细胞，维持移植后长期缓解的目的。从上述研究结果中我们也可以看到具体的疗效。

3、该方案在安全性上表现如何？

李智慧：众所周知，移植后患者体内激活的供者T淋巴细胞对患者正常组织进行攻击，这就是我们常说的移植物抗宿主病（GVHD），在使用来那度胺时也同样需要关注患者的GVHD反应。

采用来那度胺联合维奈克拉可以根据患者的实际情况调整用药，动态观察，随时减药停药、更具灵活性，在保证疗效的同时，安全性也更强。

4、研究的意义主要在哪里？

李智慧：简而言之，对R/R恶性血液肿瘤患者，当没有携带特定融合/突变基因，或有融合/突变基因但没有对应靶向药的情况下，在移植后维持治疗阶段没有更好治疗选择时，本研究方案可以提供更多机会。  

专家介绍

李智慧

高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院

·高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院血液二科（移植技术）三病区，副主任医师。

·首都医科大学医学博士

·血液病数字诊疗专业委员会副主任委员

·中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会委员

·中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员

·全国肿瘤营养学会儿童肿瘤营养学会委员

·中国研究型医院学会感染与炎症放射学专业委员会委员

·北京癌症防治学会造血干细胞移植专业委员会委员

·长期深耕于血液内科临床工作及实验室研究工作，在造血干细胞移植（HSCT）治疗白血病、MDS、淋巴瘤、再生障碍性贫血、噬血细胞综合征等疾病及移植合并症的防治方面具有非常丰富的经验。

·在BMT，Frontiers in immunology，Transplantation and cellular therapy, Leukemia & lymphoma， Medicine等杂志发表数篇SCI文章。

·数次在美国血液年会ASH，欧洲血液年会EHA，欧洲骨髓移植年会EBMT，亚太骨髓移植年会APBMT等国际血液学大会上发言及壁报交流。

编辑 | 赵薇

审核 | 李智慧

排版 | luping

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