肿瘤幸存患者冠状动脉疾病的筛查——一篇被JACC推荐为最具前沿的综述

01 研究背景

继2022年8月26日，欧洲心脏病学会年会发布首版ESC肿瘤心脏病学指南之后，JACC近日发表一篇被冠以最具前沿的综述（JACC: CardioOncology State-of-the-Art Review）《肿瘤幸存患者冠状动脉疾病（CAD）的筛查》，在这篇文章中回答了几个重要的临床问题：何时筛查（when）?筛查对象（who）?如何筛查和管理（how）?

02明确筛查时机

该项研究中指出与一般人群相比，肿瘤幸存者患CAD的几率增加了1.3-3.6倍，患动脉粥样硬化的危险因素的几率增加了1.7-18.5倍。在美国，肿瘤幸存者中先前存在的CAD的患病率从5.7%（乳房）到20.8%（肺）不等。引用的数据提到第一个十年的CAD发病率最高（44%），在10-19年之间下降到33%，存活>20年的患者为23%，尽管这与通常的CAD随年龄增加而增加并不一致，但是对于肿瘤幸存患者筛查CAD的时机还是有提示意义。

03明确筛查对象

该项研究中指出肿瘤患者接受CAD筛查源于肿瘤与冠心病有共同的机制、共同的危险因素以及肿瘤治疗的影响。

首先，图1和表1 分别进行阐述了肿瘤和CAD共同发病机制的问题。图1提示肿瘤通过致炎因素和增强传统危险因素作用两个方面促进动脉粥样硬化的发生发展。表1则提示目前有研究证实的心血管危险因素与肿瘤之间的关系。

其次，阐述CAD与肿瘤治疗的相关性。综述中指出目前肿瘤的治疗方式（化疗、放疗和免疫治疗）与当前肿瘤患者和幸存者中的CAD事件相关性，这些治疗方式通过导致内皮损伤、促进炎症反应而加速动脉硬化。与化疗和靶向治疗等其他治疗方式相比，CAD与放疗尤其相关。

许多化疗药物会导致细胞功能障碍和细胞死亡，引起治疗后20年内发生CAD的绝对风险增加8%。常用化疗药物的血管损伤机制及化疗诱导的内皮损伤与心血管并发症的关系见表2。而放疗可以引起冠状动脉微血管和大血管的改变，其诱导CAD的发生机制包括内皮损伤、ROS的产生、炎症和细胞凋亡。如图2所示。

图1 传统风险和肿瘤相关风险对冠状动脉疾病的影响

表1 心血管危险因素与肿瘤之间的关系

表2 化疗诱导的内皮细胞损伤与心血管并发症的关系

图2 放疗诱发心血管疾病的发病机制  

04 明确管理路径

（1）筛查动脉粥样硬化风险和亚临床冠心病。

肿瘤幸存者患CAD的风险增加，但其风险因肿瘤部位而异。泌尿生殖系统、胃肠道、肺、神经系统和血液系统恶性肿瘤的幸存者是CAD的高危人群。在肿瘤治疗开始前有心血管危险因素的幸存者、已存在的CAD以及联合化疗和放疗的风险也会增加，即使他们的癌症部位的风险并不高。表3详细描述了建立的筛查标准及其在幸存者CAD评估中的应用。

接下来图3阐述了基于心血管疾病风险的动脉粥样硬化治疗阈值。综述中除了详细阐述了CAC评分的相关临床研究外，也提出其他的成像方式，包括超声心动图、应力超声心动图和心脏磁共振。关于生物标记物虽然可能有助于识别和监测肿瘤幸存者中的CAD，但目前还没有特定的生物标记物。综述中提到的心肌损伤标志物包括高敏感肌钙蛋白T和肌钙蛋白I，糖原磷酸化酶同工酶BB和心脏型脂肪酸结合蛋白。炎症和氧化应激标志物，如C反应蛋白和白细胞介素在小样本研究中被证明在化疗期间显著升高，对于CAD的检测或进展的预测意义还需要进一步的研究来验证。miR-1、miR-21、miR-155和miR-214在肿瘤幸存者中与CAD相关，这些与在普通人群中观察到的标记物不同。尽管miRNAs可能是早期检测、严重程度评估和预后的一个有前途的领域，但还需要对miRNAs作为诊断生物标志物进行更多的研究。

表3 建立的筛查标准及其在幸存者CAD评估中的应用

图3 基于心血管疾病风险的动脉粥样硬化治疗阈值  

（2）针对CAD筛查的管理原则

目前建议对10年CAD风险升高的肿瘤幸存患者开始选择使用心脏保护药物。关于CAD预防的讨论往往集中在心脏保护药物和选择性使用干预上，但综述指出，我们需要更广泛的考虑多种因素以降低肿瘤幸存者CAD的风险，包括患者个人层面和卫生系统因素，个人层面指行为因素（吸烟、饮食、体育活动）、生物因素（血压、血脂、糖尿病）和社会心理因素（抑郁、焦虑、急性和慢性生活压力，缺乏社会支持），卫生系统因素包括照护、筛查、诊断的可及性和照护质量。

关于药物治疗，在综述中指出，阿司匹林、血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂、β受体阻滞剂和他汀类药物对所有冠心病患者都有心脏保护作用，但肿瘤幸存者往往治疗不充分，这与其CAD不良结局相关。临床医生在选择使用上述心脏保护药物的时候一定要额外注意和化疗药物之间的药物相互作用，如β受体阻滞剂与TKIs（如伊马替尼、帕佐帕尼、塞瑞替尼、克里唑替尼）联合使用时可引起心动过缓，卡维地洛与阿霉素、紫杉醇、长春新碱和长春碱联合使用时，由于对p-糖蛋白的抑制，可促进化疗药物浓度的增加。阿托伐他汀和辛伐他汀通过抑制CYP3A4可以增加TKIs和idelalisib的水平，当这些药物联合使用时，可以考虑选择使用瑞舒伐他汀，因为它不受CYP3A4抑制的影响。

关于再血管化治疗的问题，研究指出，虽然筛查过程的重点是CAD风险评估和亚临床疾病的检测，而不是识别冠状动脉介入治疗的患者，但是筛查过程可能会确定一些需要血运重建的潜在患者。单中心研究提示在最佳药物治疗基础上正在发生心绞痛的肿瘤患者应考虑经皮冠状动脉介入治疗（PCI）或手术干预。然而，在考虑血运重建术之前，需要考虑患者状态、恶性肿瘤状态、CAD的严重程度等一些因素，因为肿瘤幸存者容易发生出血并发症。血小板减少症在肿瘤患者中很常见，并不是PCI的绝对禁忌症，血小板功能可能比血小板计数提供更好的风险分层。总之，血运重建术的决定应基于多学科团队的讨论。关于肿瘤幸存者有冠状动脉旁路移植术指征时也不应该被完全拒绝，需要考虑CAD的严重程度和一般健康状况。建议有胸部放疗的患者避免使用内乳动脉。

该项研究最后再次强调，肿瘤幸存者应该像普通人群一样改善行为因素、生物因素和社会心理因素，同时呼吁在肿瘤幸存者中需要更多的CAD筛查和照护研究。

【参考   文献】  

DOI: 10.1016/j.jaccao.2022.12.007

图文排版：三度医学 Wally

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