文献速递丨米诺环素预防老年人全膝关节置换术后认知功能障碍：一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验

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01 研究背景

POCD亦称认知功能衰退、认知功能缺损或认知残疾，是一种持续的认知功能紊乱状态，指麻醉手术后患者出现思维力、定向力、记忆力和专注力的障碍，社会活动能力降低的一种持续性并发症。不同于临床上普通人群的神经认知障碍（neurocognitive disorders, NCD），它不是一个疾病的临床诊断。POCD作为麻醉和手术后出现的认知改变，一直缺乏正式的临床诊断标准，新的命名中将麻醉和手术后出现的认知改变归类到第五版神经障碍手册（The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition, DSM-5） 的NCD之下。

新—围术期认知功能障碍时间轴

POCD流行病学

心脏手术中中枢微血栓形成、炎症、麻醉、高血压、低氧和脑血流灌注改变和温度改变等是导致POCD的可能机制。研究表明：在大、中型非心脏手术中，65岁以上患者POCD的发生率高达40%，而在心脏手术中，该比例可高达60%。鉴于心脏手术POCD的高发生率，许多研究都致力于改善心脏手术后的认知功能障碍，然而，很少有研究试图通过药理学方法改善非心脏手术后的术后认知功能障碍。

POCD发病机制

目前POCD的发病机制尚不清楚，包括炎症反应、突触功能受损、中枢胆碱能系统功能降低、蛋白功能异常、易感基因、氧化应激、昼夜节律紊乱、铁稳态失衡等可能机制。

手术或麻醉引起的神经炎症已成为导致术后认知功能障碍的主要候选因素。小胶质细胞激活分泌炎症因子以及外周炎症因子与小胶质细胞之间的恶性循环是POCD的主要可能机制。

米诺环素，又称二甲胺四环素，是第二代半合成四环素类抗生素，是一种广谱抗菌的四环素类抗生素，因能与转运RNA结合，能够透过血脑屏障，抑制中枢神经系统炎性反应和神经元细胞凋亡，从而可以在神经退行性疾病治疗中发挥作用。在动物模型试验中，米诺环素对术后认知功能的保护作用已得到证实。本试验检验应用米诺环素预防老年人全膝关节置换术后认知功能障碍的主要疗效假设。

02   研究设计

03 统计分析

04 研究结果

05 思考讨论  

这项研究表明，米诺环素在预防术后认知功能障碍方面无效。此外，单变量逻辑分析表明：术前蒙特利尔认知评估评分低与术后3个月认知功能障碍的发展之间存在相关性。

尽管动物研究很有前景，但尚不清楚为什么这项研究未能显示米诺环素对术后认知功能障碍的预防作用。然而，对实验动物和人类的研究结果不同并不罕见。研究者排除了以下原因：本研究旨在使之前报道的米诺环素组和安慰剂组术后认知功能障碍的危险因素相似。因此，两组患者术后潜在的认知功能障碍风险不太可能存在偏差。此外，相对于分组，研究药物给药不太可能出现错误。

产生差异的可能原因如下：  

本研究中米诺环素的剂量为200mg/天，可能存在争议。由于包装说明书中建议使用该剂量，从患者安全的角度来看，超过该剂量的给药是站不住脚的。

另一种可能是米诺环素的给药时间太短。

最近的一项临床前研究表明，米诺环素在手术后立即抑制小胶质细胞活化，但没有长期作用，可能不会最终抑制术后认知功能障碍。在这项研究中假设术中细胞因子诱导的大脑炎症会在手术后1周内消退，因此，米诺环素仅给药1周。由于之前没有研究，包括临床前研究，确定术后神经炎症应抑制多久以减少术后认知功能障碍，因此需要对这一问题进行进一步研究。

局限性  

首先，所有受试者都是接受过全膝关节置换术的患者。将患者限制在单一的手术过程中，以消除由于不同的手术过程而产生的偏见。此外，排除ASAIII级及以上的患者，在确保患者安全的同时，限制了研究结果的可推广性。因此，尚不清楚这项研究的结果是否适用于所有术后患者。

其次，对照组包括不需要膝盖手术的老年人。接受全膝关节置换术的患者可能由于长期的膝关节疼痛而限制日常活动。由于膝关节疼痛本身或由此产生的活动限制对中枢神经系统功能的影响尚不清楚，因此本研究中患者的学习效果不能保证与对照老年受试者的学习效果相当。即由于本研究高估了学习效果，术后认知功能障碍的发生率可能被高估。

第三，尽管统计分析显示总共需要180例病例，但只有165名患者在手术后3个月接受认知功能测试。为解决这一问题，需要估计缺失的数据，但是这项研究中最初没有考虑到。所以，涉及老年人的研究，尤其是那些已有认知能力下降的人，需要高估失访人数。

第四，使用5种已知的术后认知功能障碍风险因素进行分层随机化，以消除两组患者背景的差异。然而，与本研究的样本量相比，分层的风险因素数量可能太多，因此最好使用最小化方法。

思考  

1. 样本量计算：一般在样本量计算中检验水准中I类错误α的取值一般为0.05，检验效能一般≥0.80，在本研究中参数的取值远不同于一般的取值，是否存在统计错误？

2. 作者利用分层中心随机系统对几个可能会使结果产生误差的因素进行随机分组，术后认知功能障碍往往是多种因素协同作用的结果。除外还有一些可以干预的因素影响POCD，例如：术前睡眠质量差：有些患者在术前一天非常紧张，术前一晚睡眠质量差，这种情况发生POCD的可能性会增加。作者未处理这些因素，是否会影响试验结果？

3. 文献“麻醉深度与重大手术术后障碍”研究中，研究较浅的麻醉（BIS目标值50）是否比深麻醉（BIS目标值35）的POD发生率，研究结果表明在接受大手术的患者中，浅麻醉可降低术后1年时谵妄和认知障碍的风险。

4. 本试验在最开始进行根据5个危险因素进行分层分析，但是在研究结果处，确定6个危险因素，并且排除性别因素?

5. 术后谵妄的发生时间是术后0-7天，为什么本研究术后谵妄的评估时间到术后第3天，但是疼痛评估时间是到术后第7天？

6. 本研究普遍反映米诺环素组比安慰剂组POCD发生率更高，并且在术后三个月的logistic回归中，将米诺环素确定为危险因素，与主要结局指标相反?

免责声明：

文中所涉及药物使用、疾病诊疗等内容仅供医学专业人士参考。

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编辑：MiSuper.米超

校对：Michel.米萱

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