严重创伤性脑损伤患者院前呼气末二氧化碳水平与死亡率相关性

目的  

严重的创伤性脑损伤是死亡率和发病率主要原因，这些患者经常在院前插管。脑灌注和颅内压受动脉 CO2分压的影响，并且紊乱可能引起进一步的脑损伤。我们研究了院前呼气末 CO2水平的下限和上限与严重创伤性脑损伤患者的死亡率增加有关。  

方法  

BRAIN-PROTECT 研究是一项观察性多中心研究。纳入了 2012 年 2 月至 2017 年 12 月期间接受荷兰直升机紧急医疗服务治疗的严重创伤性脑损伤患者。纳入后随访持续 1 年。在院前治疗期间测量呼气末 CO2水平，并使用多变量逻辑回归分析其与 30 天死亡率的关联。  

结果  

共有 1776 名患者符合分析条件。观察到呼气末 CO2水平与 30 天死亡率之间存在 L 形关联 ( P = 0.01)，死亡率在值低于 35 mmHg 时急剧增加。与 < 35 mmHg 相比，35 至 45 mmHg 之间的呼气末 CO2值与更好存活率相关。未观察到高碳酸血症与死亡率之间存在关联。低碳酸血症 (< 35mmHg) 与死亡率之间关联的比值比为 1.89 (95% CI 1.53-2.34, P < 0.001)，高碳酸血症 (≥ 45 mmHg) 的比值比为 0.83 (0.62-1.11, P = 0.212)。  

结论  

在院前治疗期间，35-45 mmHg 的安全区用于呼气末 CO2指导似乎是合理的。特别是，小于 35 mmHg 的潮气末分压与死亡率显著增加有关。  

核心信息  

在这项前瞻性观察性多中心研究中，严重创伤性脑损伤患者的插管后通气显示呼气末 CO2水平与30 天死亡率之间存在显著的L 形关联。特别是，小于 35 mmHg的 CO2潮气末分压与显著增加的死亡率相关。  

介绍  

严重创伤性脑损伤 (TBI) 是全球死亡率和发病率的主要原因。患者甚至在到达医院之前就存在发生继发性脑损伤的重大风险，院前治疗被认为是患者预后的关键因素。院前治疗通常包括气管插管和通气，以防止气道阻塞和低氧血症。然而，通气会影响动脉二氧化碳分压 (PaCO2), 进而调节脑血流量。高碳酸血症导致脑血管扩张和脑血流量增加，并可能增加颅内压，而低碳酸血症导致脑血管收缩和脑血流量减少，可能导致脑缺血。因此，脑血管扩张和血管收缩都可能加重 TBI 的脑损伤。最近的一项系统评价以及关于 TBI 患者院前管理的国际指南推荐“正常通气”，但支持该推荐的证据薄弱。虽然各种研究小组已经解决了低碳酸血症和高碳酸血症对 TBI 患者预后的影响，但结果相互矛盾，并且缺乏对 CO2水平与预后之间关联的清晰理解。以前的研究使用不一致和任意的截止值对CO2水平进行分类，或者未能针对关键混杂因素进行调整 。此外，PaCO2的血气分析和测量指导“正常通气”的指标在院前治疗期间通常不可用，这就是为什么通常使用呼气末 CO2 (ETCO2 ) 浓度来指导通气。考虑到呼气末浓度和动脉浓度之间的生理梯度，并牢记创伤患者的差距可能会显著增加，院前提供者通常将 ETCO2 值设定为低于 35-45 mmHg 的“正常”范围以维持正常碳酸血症。紧急医疗服务 (EMS) 协议通常还指定目标 ETCO2值≤35 mmHg，通常在 30-35 mmHg 的范围内。虽然在某些方案中，过度通气的使用仅用于疑似脑疝的病例，但其他方案并未指定此类限制。然而，这种常见做法和现有方案可能会使患者面临低碳酸血症的风险，目前尚不清楚院前 ETCO2值的哪个范围与最佳结果相关。为了研究 ETCO2水平与死亡率之间的关联，我们对 BRAIN-PROTECT 数据进行分析，这是一项在荷兰进行大型观察性队列研究。  

方法  

BRAIN-PROTECT 是一项多中心前瞻性观察研究，重点关注荷兰严重 TBI 患者的院前治疗。来自疑似严重 TBI 患者的数据（创伤机制或临床表现提示严重 TBI 且院前格拉斯哥昏迷量表 [GCS] 评分为 8 分或更低）由四家荷兰医生配备的直升机紧急医疗服务 (HEMS) 中的任何一家治疗被包括在内。HEMS 服务于 2012 年 2 月至 2014 年 4 月开始纳入患者，纳入患者直至 2017 年 12 月。纳入是基于疑似严重 TBI 而不是确诊 TBI，因为院前治疗（包括气道管理和通气）是基于疑似而非确诊 TBI诊断。院前治疗后，患者被转移到九个参与的创伤中心之一。入组后最多 1 年收集住院和结果数据。如果患者被送往非参与医院（无随访数据），如果他们接受院前外伤性心肺复苏（无论治疗如何死亡率都很高，ETCO2值低），或者如果他们这样做了，则患者被排除在分析之外未接受院前高级气道管理。考虑对所有其他患者进行进一步分析。数据是根据 Utstein 模板收集的，用于统一报告主要创伤数据。这些数据包括患者和创伤特征、损伤、生命参数以及院前治疗和干预，如前所述。高级气道管理后，患者通常使用呼吸器进行机械通气或使用自充气袋手动通气，具体取决于救护车上机械呼吸机的可用性、到医院的距离以及治疗医生的偏好。在气道管理后常规测量ETCO2，并通过区域救护车医疗服务提供的患者监护仪中可用的二氧化碳图模块记录测量值，例如 LifePak 15 (Physio-Control)、TemPus Pro (PhiliPs)、Zoll X (Zoll) , 或CorPuls 3 (CorPuls) 显示器。在 30 天时评估全因死亡率（主要结果），并记录出院时的功能性神经系统结果（格拉斯哥结果量表）。从医院记录和荷兰个人记录数据库中收集纳入后长达 1 年的长期死亡率数据。之前已经发布详细的协议。位于 VUmc 的阿姆斯特丹大学医学中心和 Erasmus MC Rotterdam 的医学研究伦理委员会得出结论认为，该研究项目不属于荷兰人体受试者医学研究法。在三个时间点记录包括 ETCO2在内的院前生命参数：HEMS 到达后、初始稳定和气道管理后以及到达急诊室前。对于本研究，仅考虑在第二个和第三个时间点测量的ETCO2值，因为大多数患者在 HEMS 到达之前未接受高级气道管理，并且 ETCO2测量通常在第一个时间点不可用。BRAIN-PROTECT 项目的样本量考虑因素在研究方案中进行全面讨论，并且基于检测具有 80% 功效的二元暴露死亡率绝对降低 5% 能力。在本研究中，暴露变量是连续的。在给定样本量并假设暴露变量呈正态分布的情况下，逻辑回归在 0.05 alPha 水平下达到 > 80% 的功效以检测 1.2 的比值比。  

统计分析  

使用 Stata 17.0（StataCorP，College Station，TX）分析数据。使用逻辑回归研究院前 ETCO2水平与 30 天死亡率之间的关联。为了允许 ETCO2与死亡率对数之间的非线性关联，ETCO2被建模为具有四个节点的受限三次样条。结数基于 Akaike 的信息准则。经过初步探索性分析（仅针对不同的 ETCO2进行调整测量时间点），建立多变量模型来解释潜在的混杂因素。基于理论考虑，协变量同时被强制纳入模型，包括人口统计学因素（年龄、性别和美国麻醉医师协会 [ASA] 身体状况分类系统评分）、院前治疗期间测量的生命参数（收缩压、心率和氧气）与 ETCO2同时测量的饱和度、ETCO2测量的时间点）、损伤严重程度（损伤严重程度评分和第一次 GCS）和操作因素（参与治疗的 HEMS 提供者、事故现场和创伤医院之间的距离）。除了这些分析，其中 ETCO2被认为是连续变量，我们进行分析，其中 ETCO2分为低碳酸血症 (< 35 mmHg)、正常碳酸血症 (35-44 mmHg) 和高碳酸血症 (≥ 45 mmHg)。作为计划的亚组分析，对确诊 TBI（头部 AIS ≥ 3）和孤立 TBI（头部 AIS ≥ 3，所有其他 AIS ≤ 2）的患者重复这些分析。对有脑内疝症状的患者进行事后分析，即 (A) 瞳孔异常（不等长或对光无反应）的患者和 (B) 在初始 CT 扫描中有颅内压升高迹象的患者（中线偏移 > 5 mm或压缩/缺失基底池）。此外，我们进行了分析，其中只有每个患者的 (A) 第一 (B) 第二 (C) 最低和 (D) 最高 ETCO2价值被考虑。除了对所有模型 30 天死亡率进行逻辑回归分析外，ETCO2与实际存活时间（创伤后最多 1 年）之间的关系还使用 Cox 比例风险回归和聚类稳健标准误差进行建模，并绘制成图KaPlan-Meier 曲线。分析主要作为完整病例分析进行，即，在具有非缺失 ETCO2数据和非缺失死亡率数据的患者中（以及在多变量模型中，另外还有模型中所有自变量的非缺失数据）。为了衡量缺失数据是否影响我们的结论，使用链式方程和插补模型对 20个数据集进行插补，其中插补模型包括结果变量、分析模型中包含的所有自变量以及辅助变量。在所有回归模型中，使用具有独立相关结构和稳健的 Huber-White 标准误差估计的广义估计方程 (GEE)，针对在同一患者的两个时间点测量的 ETCO2 值的聚类调整标准误差。双面P值<0.05 被认为具有统计学意义。  

结果  

在 BRAIN-PROTECT 数据库中包含的 2589 名疑似严重创伤性脑损伤患者中，有 1776 名患者符合分析条件（图 1）。其余因被送往非参与创伤中心 ( n  = 472)、院前心肺复苏 ( n = 290) 或由于缺乏院前高级气道管理 (n = 51) 而被排除在外。总共有 2649 次 CO2测量结果可用于进一步分析（ 初始稳定和高级气道管理后n = 1295， 到达参与医院急诊室前n = 1354）。这两个时间点的测量值显示出中等相关性，最后一次 ETCO2测量值与院内首次 PaO2 之间的相关性较弱（补充图 1 和 2）。ETCO2测量值的分布如图 3 所示。大多数患者接受气管插管，只有少数患者接受声门上气道装置或锥形切开术（表1）。在那些知道气道管理后如何通气的患者 (n = 941) 中，61.4% 使用呼吸器进行机械通气，35.4% 使用自充气袋手动通气。对于总共 1342 名患者，30 天死亡率数据以及至少一项 ETCO2测量可用于研究 ETCO2水平与 30 天死亡率之间的关系。对 ETCO2水平与预测死亡率之间未经调整的关联的分析揭示 L 形关联，死亡率在 ETCO2水平低于 35 mmHg 时显著增加，而在 ETCO2水平高于 35 mmHg时死亡率持平（ 总体P< 0.001） ETCO2与死亡率之间的关联，图 2）。在对多变量逻辑回归中的混杂因素进行调整后，低碳酸血症与预测死亡率之间的 L 形关联持续存在（总体关联 P = 0.01，图3,表1）。与未经调整的分析一样，低于 35 mmHg 的 ETCO2水平与显著增加的死亡率相关，而高于 35 mmHg 的值与较低且相当稳定的死亡率相关，高 ETCO2 水平的死亡率没有明显增加。然而，估计关联的精度在 45 mmHg 以上下降，因此死亡率如何随高 ETCO2值变化的不确定性增加。在分为正常碳酸血症（1302 次测量）、低碳酸血症（976 次测量）和高碳酸血症（371 次测量）三类后，低碳酸血症与死亡率增加约 90% 相关（OR 1.89，95% CI 1.53-2.34，P<0.001，表2 ) 与正常碳酸血症相比。未观察到高碳酸血症与死亡率之间存在显著关联（OR 0.83，95% CI 0.62-1.11，P = 0.212）。同样，生存分析表明低碳酸血症会增加死亡率风险（HR 1.65，95% CI 1.42-1.92，P < 0.001），而与正常碳酸血症相比，高碳酸血症和死亡率之间没有关系（HR 0.82，95% CI 0.65-1.04）, P =0.095, 表3, 图4 ) 仅考虑每位患者的最低和最高 ETCO2值，最低值<35 mmHg（至少观察到一次低碳酸血症）与逻辑回归和生存分析中较高的死亡率相关（均P <0.001），而峰值 ≥ 45 mmHg（至少观察到一次高碳酸血症）和死亡率（均P>0.05  ，表2、3）。在亚组分析中，ETCO2值 < 35 mmHg 与确诊 TBI（OR 1.90 对比正常碳酸血症，95% CI 1.51-2.39，P <0.001）和单纯 TBI（OR 2.14，95% CI 1.55- 2.97，P  < 0.001）。同样，ETCO2值 < 35 mmHg 与有脑疝征象的患者死亡率增加有关。在生存分析和多重插补后发现了一致结果（表2、3 ）。  

讨论  

BRAIN-PROTECT 研究前瞻性地解决荷兰严重 TBI 患者院前治疗问题。我们观察到 ETCO2水平与 30 天死亡率之间呈 L 形关联，35-45 mmHg CO2的“安全区”似乎是院前通气的合理目标范围。严重 TBI 患者的院前治疗侧重于预防继发性脑损伤，通常涉及高级气道管理和通气。虽然指南推荐“正常通气”，但缺乏特定通气目标的证据，而且关于 TBI 患者通气的临床实践在院前环境 和医院中都有很大差异。“正常通气”意味着正常碳酸血症，通常定义为动脉 CO2分压在35 至 45 mmHg 之间的范围内。值得注意的是，之前的一项研究观察到，只有 36% 的通气患者出现在急诊科且血碳酸正常，这表明院前正常通气通常没有进行。先前关于动脉 CO2分压与脑氧合作用/代谢或临床结果之间关联的数据一直相互矛盾，并且通常来自在重症医学科而不是院前环境中进行的研究。一方面，例如，Brandi 等人没有发现低碳酸血症对脑代谢的负面影响，而 Coles 等人报告过度换气的不利影响。关于临床结果，Citerio 等人在更频繁地使用深度过度通气的中心接受治疗的患者中，并未观察到更差的结果。相比之下，在迄今为止 30 多年前进行的唯一一项随机试验中，过度通气对 GCS 评分运动评分相对较好 (4-5) 的亚组患者在 3 个月和 6 个月时的神经系统结果产生了不利影响。因此，虽然甚至不清楚什么 PaCO2值对 TBI 患者来说是最佳的，但由于 PaCO2测量值通常无法指导（正常）通气，院前通气变得更加复杂，因此 ETCO2水平通常用作代理人。几项研究已经解决了严重TBI 中呼气末和动脉 CO2 水平之间的相关性。总体而言，他们报告了从好到差的混合相关性。PaCO2和 ETCO2之间的生理差距在创伤患者中会显著增加，例如由于胸部损伤或循环休克。因此，通过 ETCO2指导通气具有挑战性，院前医护人员通常将 ETCO2值设定为正常低值或低于正常值，以解决可能增加的 PaCO2-ETCO2差距，以实现正常通气。最近一项观察到 PaCO2和 ETCO2值之间存在显著差异（平均差异为 12.8 mmHg）的研究得出结论，即使低于目前推荐的ETCO2目标也可能是安全和适当的。然而，值得注意的是，这项研究和其他研究均未提供临床结果数据来支持任何特定的 ETCO2目标范围。在临床结果数据的背景下，Howard 等人最近在一项系统评价中总结TBI 患者初始治疗期间CO2（ETCO2或 PCO2 ，取决于纳入的研究）水平的影响。作者确定了六项回顾性观察研究，其中五项报告临床结果。这些研究都没有在其连续尺度上考虑 CO2，而是使用不一致和任意的阈值来对 CO2值进行分类。此外，大多数的样本量都相当小，混杂控制不佳 ，评估的是一揽子治疗而不是孤立的（过度）通气，或者实际上没有考虑院前 ETCO2值，而是使用首先记录的值院内 PaCO2值作为院前通气的替代指标。虽然这些研究一致表明低碳酸血症的预后较差，但高碳酸血症的潜在不利影响以及合理的 ETCO2值范围仍不清楚。与之前的研究相比，我们在连续尺度上考虑了ETCO2并允许 ETCO2与死亡率之间存在非线性关联。ETCO2水平与死亡率之间的关联呈 L 形，ETCO2值<35 mmHg（即低碳酸血症）时死亡率显著增加。我们没有观察到高 ETCO2值与死亡率增加之间的关联，但估计关联的精确度在 45 mmHg 以上下降。因此，我们的数据不允许得出 ETCO2值 > 45 mmHg 是安全结论，因此，35-45 mmHg ETCO2的“安全区”似乎是指导严重 TBI 患者院前通气的合理目标。值得注意的是，这个 ETCO2范围高于美国许多 EMS 协议目前推荐的范围。在所有亚组分析中观察到ETCO2值低于 35 mmHg时死亡率增加，包括孤立性 TBI 患者和有脑疝迹象的患者。虽然必须谨慎解释这些亚组分析，但数据也不支持有脑疝迹象的患者暂时过度通气的未经证实的范例。  

局限性

BRAIN-PROTECT 是一项前瞻性观察性研究项目，必须考虑观察性研究的固有局限性，例如选择偏倚和信息偏倚的风险。之前已经描述了为尽量减少这种偏差而采取的步骤。重要的是，观察数据容易混淆，因此我们强调我们观察到 ETCO2值与 30 天死亡率之间存在关联，但不一定是因果关系。ETCO2减少水平通常是由于换气过度引起的，但也可能有其他原因，例如循环性休克期间心输出量低、失血过多或张力性气胸。然而，我们针对多变量回归模型中的潜在混杂因素进行了彻底调整。通俗地说，对于其他一切都保持不变的患者（即，相同的年龄、相同的损伤严重程度评分、相同的 GCS 评分、相同的血压、相同的心率等），ETCO2值 < 35 mmHg 与死亡率显著增加独立相关。此外，在我们对孤立性 TBI 患者的亚组分析中——即没有其他可能使关联产生偏差的重大损伤的患者——我们还发现低碳酸血症与死亡率之间存在深远的关联。尽管如此，不能排除残余混杂因素，临床建议也没有得到数据的直接支持。然而，越来越多的证据表明过度通气有不利影响，我们的数据为特定通气目标提供了最佳可用证据。缺失数据也是我们研究的局限性。然而，分析在多重插补后产生了一致的结果，表明缺失数据并未在相关程度上使我们的结果产生偏差。此外，数据是在荷兰收集的，该国人口密度高，急救基础设施高度发达，距创伤中心不远。结果可能不一定推广到其他医疗保健系统。我们的分析侧重于 30 天死亡率，这显然是临床相关的终点。尽管如此，神经功能恢复（例如，通过扩展的格拉斯哥结果量表衡量）也非常重要，应在未来的研究中加以解决。我们最初计划在当前研究中分析和显示此类数据，但没有这样做，因为这些数据不完整，并且鉴于假定缺失机制，无法有效地估算。  

结论  

我们发现 ETCO2水平与严重 TBI 患者的 30 天死亡率之间存在 L 形关联。35 到 45 mmHg 之间的范围是合理的目标，因为较低的 ETCO2水平与 30 天死亡率的增加显著相关。这些结果表明，在严重 TBI 的院前治疗中不应使用过度通气。  

Intensive Care Med https://doi.org/10.1007/s00134-023-07012-z

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