TNFα/IL1β-IL8调节轴，损伤抗肿瘤免疫

IL-8-CXCR1/CXCR2

IL-8（CXCL8）是第一个被发现具有趋化多形核白细胞能力的趋化因子，是炎症的重要驱动因素，作用于其同源受体CXCR1和CXCR2。 在癌症中，IL-8介导了多种促肿瘤作用：

招募巨噬细胞和粒细胞到肿瘤组织微环境中，作为髓系来源的抑制细胞的主要来源，抑制抗肿瘤免疫。

作为血管生成因子，促进肿瘤新生血管

介导癌细胞和癌症干细胞的营养效应

介导对VEGF/VEGFR拮抗剂的耐药性  

IL-8水平与肿瘤免疫-Nat Med 2020

最近的研究报道：癌症患者血清中IL-8的浓度与检查点抑制剂免疫治疗缺乏临床获益相关联。可能原因是，IL-8 趋化髓系抑制细胞 ，抑制了适应性抗肿瘤免疫反应。 IL-8不仅吸引而且调节肿瘤浸润的髓系抑制细胞功能。例如，IL-8很容易诱导中性粒细胞细胞外捕网（NET）的形成，而NETosis在小鼠模型中与癌症转移和进展相关，最近已被证明可以破坏T细胞和自然杀伤细胞（NK）细胞的细胞毒性。

TNF-α/IL-1β-IL-8调节轴

在肿瘤微环境中，IL-8主要由恶性细胞产生，部分来自于髓系抑制细胞。 一个重要的问题是， 在肿瘤中控制IL8转录的机制是什么 ？ 各种因素已经被描述过，但主要的共同点是NF-κB的激活。考虑到肿瘤微环境中存在的炎症介质（主要是TNFα和IL-1β），其结合相应受体激活可作为NF-κB诱导剂。因而 TNFα和IL-1β可能是IL-8转录的调节因子 。 而事实上确实如此。TNFα和IL-1β都经常在浸润的人和啮齿动物肿瘤的白细胞中表达，而IL-1R和TNFR1/2通常在肿瘤细胞中表达。所以，TNFα和IL-1β可以结合肿瘤细胞表面的受体，诱导IL8表达。 

肿瘤组织TNF、IL-1β表达与IL8表达的相关性（ Cancer Discov . 2022） 而在健康组织中，TNF表达并不引起IL8表达升高。

 Cancer Discov . 2022 药物开发进展 虽然经历了一些临床研究研究失利（ 抗炎折戟！IL-1β单抗肺癌Ⅲ期再败 ），但是阻断TNFα和IL-1β仍然是肿瘤抗炎治疗临床的重要应用方向。TNF-α抑制剂 TNFα阻断已被证明在小鼠模型中发挥抗肿瘤作用，特别是当与检查点抑制剂联合使用时，效果更佳。TNFα抑制剂（etanercept，infliximab等）单药使用也曾被用于抗癌治疗，近来与检查点抑制剂联合使用，在一些实体瘤患者中显示出了有希望的结果。TNFα抑制剂（infliximab）可以显著的降低IL-8，与临床疗效相关。 

Cancer Discov . 2022 2022年10月的Nature Communications发表了Mark G. Kris（纪念斯隆凯特琳癌症中心肿瘤学专家，两次获得《纽约》杂志Top Doctors）领导的1项1期临床试验，结果表明使用certolizumab（TNF-α抑制剂）联合化疗，治疗stage IV肺腺癌，获得56% PR，并于2022年10月19日开始2期临床研究（NCT04991025）。

IL-8/CXCR1/2 抑制剂

Syntrix Biosystems官网

BMS-986253 BMS的BMS-986253，是IL-8拮抗剂，目前正在开展多个肿瘤相关临床研究

NCT05148234：骨髓增生异常综合征（美国国立癌症研究所）

NCT03400332：联合Nivolumab，治疗晚期肿瘤（Phase1/2）

NCT04572451：联合立体定向体放射治疗，PD-1等

NCT04123379：新辅助治疗NSCLC和HCC（Phase2）

NCT02451982：新辅助/辅助治疗可切除的胰腺腺癌（Phase2）  

SX-682

Syntrix Biosystems研发的 CXCR1/2 抑制剂，目前也在和BMS以及百济等开展多项抗肿瘤治疗临床研究

NCT04599140: 联合Nivolumab治疗不可切除的或转移性结肠直肠癌

NCT05570825: 转移性或复发性IIIC或IV期非小细胞肺癌

NCT04477343: 联合Nivolumab治疗转移性胰腺导管腺癌

NCT05604560：A Neoadjuvant Study of Tislelizumab and SX-682 for Resectable Pancreas Cancer （BeiGene和Syntrix Biosystems, Inc.）  

小结 

促肿瘤炎症是癌症的标志之一，这种炎症由细胞因子（如IL-1β、TNFα和IL-6）来维持。肿瘤内髓系抑制细胞大量产生这些细胞因子，通常与实体瘤的不良预后相关。TNFα和IL-1β与肿瘤细胞上的受体结合，激活NF-κB转录因子，诱导IL-8 （这是一种ELR+ CXCL趋化因子） ，可以趋化巨噬细胞和中性粒细胞。西班牙应用医学研究中心等多个单位的数据表明，IL-8是由TNFα和IL-1β诱导的，与IL-6无关。 目前看，TNF-α阻断取得了一定的临床进展，而IL-1β抑制剂 （卡那珠单抗）则没有那么顺利，在非小细胞肺癌失利。 IL-8抑制剂 以及CXCR1和CXCR2抑制剂也开始在临床上进行尝试。

参考资料

1. Han, Z.-J.; Li, Y.-B.; Yang, L.-X.; Cheng, H.-J.; Liu, X.; Chen, H. Roles of the CXCL8-CXCR1/2 Axis in the Tumor Microenvironment and Immunotherapy. Molecules 2022, 27, 137. https://doi.org/10.3390/ molecules27010137

2. Bakouny, Z., Choueiri, T.K. IL-8 and cancer prognosis on immunotherapy. Nat Med 26, 650–651 (2020). https://doi.org/10.1038/s41591-020-0873-9

3. Irene Olivera et al, A Therapeutically Actionable Protumoral Axis of Cytokines Involving IL-8, TNFα, and IL-1β, Cancer Discov . 2022 Sep 2;12(9):2140-2157. doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-1115.

4. 临床研究：https://clinicaltrials.gov/

来源：闲谈 Immunology 2022-12-07