基因&用药 ‖ BRAF V600E突变靶向药物在结直肠癌中

上期介绍了携带BRAF V600E突变CRC患者的一线二线及后线治疗，这次我们介绍下携带BRAF V600E突变CRC的一些其他特殊情况。

对于携带BRAF V600E同时伴有MSI-H的CRC患者的治疗该如何选择，目前还没有一个前瞻性的随机对照研究来比较。

但是回顾既往研究，SWOG 1406研究亚组分析显示MSI-H患者没有从西妥昔单抗+伊立替康+维莫非尼治疗中获益，BEACON研究亚组分析显示CMS1（免疫型）患者也并不是这种组合的优势人群，反而在KN177研究中，单免与标准化疗对比在MSI-H的CRC患者中不论是否携带BRAF突变均能从免疫治疗中获益。

另一类，对于MSS型伴有BRAF V600E突变的CRC患者，免疫联合在未来是否有一个发展方向？在丹娜法伯中心有一个初步的探索，基于以往研究提示，在BRAF V600E尤其是接受了MEK抑制剂治疗的患者，他们的免疫微环境体现出了利于免疫治疗的状态，因此他们使用BRAF抑制剂联合MEK抑制剂联合PD-1（dabrafenib + trametinib + PDR001）在21例（4例MSI，21例MSS）小样本中进行了尝试，结果显示ORR为35%，DCR为75%，12例未接受过BRAF治疗的MSS患者的ORR为35%。

针对MSS型伴有BRAF V600E突变的CRC患者，2022 ASCO当中进行了一项报道，该研究使用Encorafenib + 西妥昔单抗 + 纳武利尤单抗二线治疗MSS/BRAF V600E突变肠癌，结果显示，在这组22例患者中ORR为50%，mPFS为7.4个月，mOS为15.1个月。

该结果与之前的BRCON研究mPFS为4个月相比有一个明显的疗效提高，那么未来是否能在Ⅲ期AWOG 2107中得到验证，我们期待他的进一步结果。

在携带BRAF V600E突变的CRC的一线治疗，维罗非尼 + FOLFIRI + Cet联合化疗能否进一步提高疗效，上海长征医院做了相关研究，结果显示维罗非尼 + FOLFIRI + Cet联合化疗的疗效中ORR为85%，DCR为100%。

可以看出该研究的疾病控制率非常好，期待这个研究有一个长期的报道。

此外，ANCHOR研究也对BRAF突变的一线治疗进行了研究，采用了康奈非尼 + 比美替尼 + 西妥昔单抗的去化疗方案，该研究共入组95例携带BRAF V600E突变的转移期未接收任何RAFi、MEKi或EGFRi的mCRC患者。其中阶段1中41例患者接受治疗，9例（22%）患者继续接受治疗，32例患者停止治疗。阶段1结果显示，ORR为50%，PFS为4.9个月。

所以上述研究发现，似乎化疗联合靶向治疗疗效更好，因此在BREAKWATER研究中，进一步探索了康奈非尼 + 西妥昔单抗联合化疗治疗BRAF V600E突变的MSS型转移性CRC。在安全性导入阶段，纳入了一线治疗失败的CRC患者，探索了康奈非尼 + 西妥昔单抗 + 化疗在一线和二线安全性和有效性。

在2022 ESMO公布的数据中，一线双靶联合化疗的ORR为68.4%和66.7%，二线双靶联合化疗的ORR为50.0%和61.1%，尤其在二线治疗中的ORR效果显著。在PFS数据中发现，双靶+Mfolfox6组合中一线二线的mPFS为9.9个月和9.7个月，PFS似乎不受一线还是二线的影响。

未来也需要在Ⅲ期研究中进一步明确是双靶联合化疗还是双靶能够确认BEAF V600E突变的CRC患者的一线治疗的地位。

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