快报 | 与结核病预防性治疗反应相关的分子标志物：系统综述和meta分析

作者：张浩然，孙祖钰，刘毅，魏荣荣，车南颖

第一作者及单位：张浩然，孙祖钰，首都医科大学附属北京胸科医院

通信作者及单位：车南颖，首都医科大学附属北京胸科医院

Biomarkers Correlated with Tuberculosis Preventive Treatment Response: A Systematic Review and Meta-Analysis

Microorganisms. 2023,11(3):743

doi: 10.3390/microorganisms11030743

近日，Microorganisms杂志在线发表了一项基于系统综述和meta分析的与结核病预防性治疗反应相关分子标志物结果的研究论文。该研究主要由首都医科大学附属北京胸科医院完成。该研究以系统综述和meta分析为手段，探索与结核病预防性治疗反应相关的分子标志物。

研究背景

结核潜伏感染（LTBI）人群是一个庞大的活动性性肺结核(ATB)潜在患者库，针对LTBl人群中的发病高风险人群进行预防性治疗是降低社区发病率的直接手段，也是实现END TB全球战略目标的重要组成部分；同时，也是落实”精准干预”的必然需求。探索与LTBI治疗反应相关的分子标识将为更加快速准确的界定干预对象、实时评价干预目标人群对预防性治疗的反应提供技术支撑，服务适宜国情的结核病预防性治疗技术体系的完善。

研究方法

一、研究设计

本研究遵循”系统综述和meta分析报告指南” (PRISMA 2020, 27条目)的原则，已在PROSPERO进行公开注册（CRD42023393104）。

1.文献检索策略：对电子数据库PubMed、Web of Science和Embase进行搜索，以获得截至2023年2月9日期间涉及与结核病预防治疗反应相关的生物标志物的文章。检索包括涉及医学主题词和Mesh主题词的组合：结核感染、潜伏结核感染、LTBI、潜伏结核和潜伏结核；生物标志物、标志物；并将其与预防性治疗相关术语相结合，如预防或预防性治疗。同时对相关系统综述和符合条件的研究的参考文献列表进行了人工核验，以确定其他文献是否符合本研究的纳入标准。

2.纳入标准：研究结核病预防治疗期间生物标志物水平前瞻性变化的原创研究；研究对象最初应检测为结核分枝杆菌（MTB）阳性；生物标志物的水平应在两个或更多的时间点进行测量。

由于研究小组的语言能力，只纳入英语发表文章。如果研究被重复报道，则选择首次发表或提供更多详细信息的版本。评论文章、动物研究、病例报告、评论、数学建模研究、会议摘要以及涉及活动性肺结核治疗或探索诊断生物标志物的研究不被纳入。无法提供所需数据、没有全文的研究也将被排除。为了尽量减少因样本量太小而造成的潜在偏差，样本量少于10人的研究不被纳入。此外，为了提高数据的有效性，预印本数据库中的非同行评议的文章也被排除。

3.文献选择和数据提取：所有通过检索策略确定的研究都被导入参考文献管理数据库EndNote（版本X9，ClarivateTM，Philadelphia, PA, USA）。查重后，分两个阶段对研究进行筛选：首先按标题和摘要，然后按文章全文。两位研究人员（ZHR和SZY）进行独立筛选，不一致时需与第三位研究人员（LY）达成共识。对于每个纳入的研究，提取的研究特征数据包括研究地点、研究设计、第一作者和发表年份，以及研究人群。参与者数据包括年龄、性别、既往结核病史和抗结核治疗、卡介苗（BCG）接种和HIV感染者或获得性免疫缺陷综合征（AIDS）史。与预防性治疗相关的数据包括预防性治疗的方案、接受预防性治疗的人数，以及随访的时间间隔。结果相关的数据包括检测类型、测量方法和数量、基线和随访的生物标志物水平以及随访时间。

4.偏倚风险评估：采用诊断准确性质量评估评分-2量表（QUADAS-2）进行偏倚风险评估。其由四个领域组成：患者选择、指标测试、参考标准以及流程和时间。每个条目被记为 “高度关注”、“低度关注” 或“不明确”。对于有一个以上高度关注领域的研究，总体偏倚风险被评估为 “高风险”；对于有两个或更多低度关注领域且没有高风险的研究，评估为 “低风险”；对于有三个或更多不明确关注领域且没有高风险的研究，评估为 “不明确风险”。

5.结局变量：本研究预设的结局指标是生物标志物水平的动态变化与结核病预防治疗的关系。由于缺乏定义MTB感染的金标准，目前的感染检测不能反映绝对真实的感染状况。因此，只能通过各组间的比较来间接评估对结核病预防治疗的反应。需要收集一个以上时间节点的生物标志物结果，至少有基线和预防治疗后的结果。如果报告了两个以上的时间点，我们提取基线结果和预防治疗后的最后一次检测结果。如果一项研究中报告了两个以上的生物标志物，那么将分别提取每项研究的数据。如果一项研究中使用了两种或两种以上的测量工具，将分别提取和描述相应的结果。

二、统计学分析

采用标准化均差（SMD）评估每个生物标志物的效应大小，并使用基于Hartung-Knapp-Sidik-Jonkman方法的随机效应模型在调整Hedges'g后对其进行计算。当研究包括两个以上的干预组时，按照《Cochrane手册》的建议，排除不相关的组别或合并相关的组别。例如，将3个月的异烟肼（INH）和利福喷丁的治疗方案（3HP）与6个月的INH治疗方案（6H）和9H治疗方案组进行比较。当旨在将3HP方案作为一个亚组时，我们计算6H方案组和9H方案组的合并SMD，作为单一的对照组。使用Cochrane Q检验评估异质性，并将其量化为I2值和τ2（使用限制性最大似然估计来估计研究间差异）。采用漏斗图反应某一特定结果而非研究的发表偏倚。通过计算Egger's得分和Begg's等级相关指数来评估小研究的效果。使用STATA统计分析软件（V2.0, Biostat, Englewood, NJ, USA）进行Meta分析。采用双侧显著性水平(0.05)。

研究结果

2006—2022年期间发表的11项符合纳入标准的研究被纳入meta分析。涉及结核病预防治疗监测的26种生物标志物或检测方法被检索到。在完成预防性治疗者中，INF-γ的总SMD为-1.44（95%CI：-1.85～-1.03）（τ2=0.21；I2=95.2%，P＜0.001）；在没有预防性治疗者中，INF-γ的总SMD为-0.49（95%CI：-1.05，0.06）（τ2=0.13；I2=82.0%，P＜0.001）。针对INF-γ的亚组分析结果显示，在来自高结核病负担的研究中，预防性治疗后的水平比基线明显下降（-0.98，95%CI：-1.21～-0.75），在有卡介苗接种史的研究中也观察到了类似的趋势（-0.87，95%CI：-1.10～-0.63）。

图1  研究对象筛选及入组流程

图2  偏倚分析结果

研究结论

本文献综述和meta分析结果提示，对支持使用INF-γ和QFT-Plus进行结核病预防治疗效果评估的确定性证据水平不高。但是，这些初步结果可能有助于为未来的研究提供借鉴意义，应该以更严格和标准化的方式研究这些生物标志物，以便用于结核病预防性治疗的监测。为了给临床实际操作提供有力的建议和更好的指导，需要进一步设计良好的研究来探索与结核病预防治疗效果相关的可获得的替代生物标志物。

注：除非特别声明，本公众号刊登的所有文章不代表《中国防痨杂志》期刊社的观点

供稿：张浩然

编辑：于菲

审校：范永德

发布日期：2023-04-19

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