术前镇静/抗焦虑的过去、现在和将来

术前镇静/抗焦虑的过去、现在和将来

患者在入院后常常会因为担心病情及手术的安全性等出现紧张焦虑的情绪，上世纪六七十年代就有医务工作者开始关注这个问题。Ramsay等人将术前焦虑定义为“患者因疾病、住院、麻醉与手术或不明原因的担心而导致的不安或紧张状态”，这种状态的发生与手术应激和压力有关，可以表现为急性焦虑发作和慢性、广泛性的焦虑情绪。

目前针对术前焦虑的大规模的调查研究结果仍然较少，据之前一些小样本的研究结果显示术前焦虑的发生率大概在11~89%之间，术前焦虑的发生与性别、年龄以及手术类型等诸多因素相关，所以不同研究的差异较大。近期北京协和医院麻醉科牵头的一项国内多家医院参与的调查研究结果显示患者外科手术前焦虑的发生率约为15.8% (95% CI: 14.8~16.9%)，该项研究是基于PAS-7术前焦虑量表进行评估筛选的。术前焦虑在小儿患者中发生率较成人更高，小儿患者由于要经历亲子分离，哭闹、身体僵硬等反应较强烈，研究显示小儿术前焦虑的发生率高达42~75%。考虑到中国每年大概有4000万患者接受外科手术，术前焦虑的发生人群仍非常庞大。研究显示术前焦虑除了会使患者经历一个不愉快的围术期，还与一些不良临床结局相关，包括麻醉药物的使用增加、术后疼痛程度加重、术后认知功能障碍或术后谵妄发生率增加、生活质量和恢复质量的下降，甚至增加围术期严重并发症的发生率。对于小儿患者来说，术前焦虑不仅会给父母和医务人员造成较大的困扰，影响术前准备，还会对患儿术后的恢复产生消极的影响。

鉴于术前焦虑的高发生率及其对患者围术期结局的不良影响，如何有效地预防或处理术前焦虑成为麻醉医生以及外科医生需要考虑的重要问题。对于发生了术前焦虑的患者，适当的医疗干预手段是必须的。目前针对患者术前焦虑的治疗，主要有非药物干预和药物干预两大类。非药物干预主要包括心理疗法、音乐疗法、催眠疗法以及针灸等手段，心理疗法对于医护的要求较高，往往需要接受过专业心理学教育的人员进行治疗。音乐疗法被证明在一定程度上可以缓解焦虑，但是相关的高质量研究仍然较少。催眠疗法和针灸也有一些研究显示可以达到缓解术前焦虑的效果，但是目前在临床上的应用仍然很少。

当前临床实践中比较常用的仍然是药物治疗，尤其是针对术前焦虑发生率比较高的人群，例如患有恶性肿瘤的患者以及儿童，往往需要药物干预进行术前镇静来缓解术前焦虑。理想的术前抗焦虑药物应该包括以下特点：具有确切稳定地抗焦虑和镇静效果，安全性高，不易发生呼吸循环抑制，便于操作等。目前主流的术前用药主要包括以下几种：一是苯二氮䓬类药物，代表药物有咪达唑仑、劳拉西泮和阿普唑仑等；另外一个是右美托咪定，右美托咪定是一种高选择性的α2受体激动剂，自从进入临床以来被许多麻醉医生奉为“神药”，其原因在于除了具有镇静作用之外，右美托咪定还被证明具有镇痛、抗焦虑、降低谵妄发生率等作用。右美托咪定对呼吸循环的抑制均很轻微，而且具有可唤醒的特点，目前在临床麻醉和ICU镇静中被广泛使用。除此之外，普瑞巴林以及褪黑素等也被用来缓解成年患者的术前焦虑。

针对儿童的术前镇静研究较多，主要是因为儿童与家长分离困难，往往无法配合完成静脉穿刺等有创操作。药物治疗中右美托咪定滴鼻镇静和咪达唑仑口服液镇静是目前较好的术前镇静方案。咪达唑仑口服液因其口感偏甜、使用方便、患者接受度比较高，在儿科门诊检查中被广泛使用，但存在口服的生物利用度较低，镇静持续时间较久（2~4小时），短小手术或者操作检查患儿嗜睡时间较长，术后在PACU中的停留时间增加等问题。此外，咪达唑仑口服液的镇静效果在不同研究中也具有较大差异，一项纳入25项儿科临床研究的荟萃分析结果显示，口服咪达唑仑的有效率在36.7%[95%CI:21.6%,54.9%]至97.8%[95%CI:86.1%,99.7%]之间，呼吸抑制等不良反应发生率随着剂量的增加而升高。根据文献报道右美托咪定滴鼻是目前没有开放静脉的患儿，尤其是婴幼儿的首选，滴鼻的生物利用度高，起效较快，效果也比较确切。其中Miller等人的研究结果显示，1μg/kg的右美托咪定滴鼻后20分钟即可达到最低镇静血浆浓度，2μg/kg可以在10分钟之内达到该血浆浓度，总体生物利用度为84%。这些研究结果显示右美托咪定滴鼻的起效时间和疗效是比较确切的，其缺点在于由于是一滴一滴的滴入鼻腔中，患儿可能会感到鼻腔有异物感，对给药过程会比较排斥，而且滴鼻过程中可能会有药物流出，滴鼻给药定量不准确。

结合以上的研究结果和临床应用现状来看，右美托咪定鼻内应用具有相当大的临床应用前景，那么如何解决滴鼻操作不方便、定量误差以及给患儿造成的鼻腔内不适感等问题呢？鼻内喷雾剂可能是一种解决方法。

2023年3月15日，由恒瑞医药自主研发的盐酸右美托咪定鼻喷雾剂获批上市，是国内用于术前镇静/抗焦虑的首款鼻喷制剂，首个适应症是用于成人术前镇静/抗焦虑。同时，该产品用于儿童术前镇静/抗焦虑的上市申请已被药监局授予优先审评资格，预计2023年Q2获批。

目前，盐酸右美托咪定鼻喷雾剂已开展5项上市前临床研究（包含3项I期，2项III期），临床研究结果显示右美托咪定鼻喷雾剂具有以下特点：

➢安全+：安全窗宽，在临床使用剂量下几乎无呼吸抑制；

➢便捷+：鼻喷给药无需静脉通道，给药无创无痛，更便捷，患者依从性更好，尤其儿童患者；

➢高效+：分子量小(236.7Da)，易于经鼻吸收，绝对生物利用度约80%；鼻喷给药至起效的时间约20min，比口服药物更快；

➢舒适+：成人术前镇静成功率92.4%，儿童亲子分离成功率94.4%，有效缓解患者术前紧张焦虑，提升患者舒适度。

随着医学理念的不断革新，舒适化诊疗的理念逐渐被大家广泛接受。对于术前焦虑的临床干预也一直在变化，药物的不断更新为临床医生的临床决策提供了非常有效的帮助，盐酸右美托咪定鼻喷雾剂有望成为术前镇静/抗焦虑的优+解决方案。

参考文献  

1. Stamenkovic DM, Rancic NK, Latas MB, et al. Preoperative anxiety and implications on postoperative recovery: what can we do to change our history. Minerva Anestesiol. 2018;84(11):1307-1317.

2. Ramsay MA. A survey of pre-operative fear. Anaesthesia. 1972; 27(4):396-402.

3. Tervonen M, Kallio M, Peltoniemi O. National survey revealed variable practices in paediatric procedural sedation and patient monitoring. Acta Anaesthesiol Scand. 2021;65(6):747-754.

4. Miller JW, Balyan R, Dong M, et al. Does intranasal dexmedetomidine provide adequate plasma concentrations for sedation in children: a pharmacokinetic study. Br J Anaesth. 2018;120(5):1056-1065.

5. Madsen BK, Zetner D, Møller AM, et al. Melatonin for preoperative and postoperative anxiety in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2020;12(12):CD009861.

6. Yu J, Zhang Y, Yu T, et al. Preoperative Anxiety in Chinese Adult Patients Undergoing Elective Surgeries: A Multicenter Cross-Sectional Study. World J Surg. 2022;46(12):2927-2938.

7. 武玉红,庄蕾,于布为,等. 患儿术前焦虑的研究进展[J]. 临床麻醉学杂志,2022,38(1):81-85.

8. Manso MA, Guittet C, Vandenhende F, et al. Efficacy of oral midazolam for minimal and moderate sedation in pediatric patients: A systematic review. Paediatr Anaesth. 2019;29(11):1094-1106.

免责声明：

文中所涉及药物使用、疾病诊疗等内容仅供医学专业人士参考。

—END—

编辑：MiSuper.米超

校对：Michel.米萱  

打赏