CAR-T细胞治疗进展（14）

1、CAR-T疗法提高生活质量

最近的一项研究指出，CAR-T细胞疗法不仅可以帮助某些癌症患者活得更久，而且可以让他们活得更好。

Johnson等人对CAR-T细胞治疗后患者的生活质量进行了研究。研究人员发现，患者在接受CAR-T细胞疗法之前的生活质量有所下降，他们的平均生活质量比正常人群差，并且在CAR-T细胞输注后的第一周进一步下降。然而，大多数患者的生活质量在一个月后有所改善，到第三个月时，他们对生活质量的评价就与正常人群没有什么不同了。

尽管如此，许多患者在六个月后仍有挥之不去的身体或心理症状，目前尚不清楚这些问题是否与癌症、既往治疗或CAR-T细胞疗法有关，有待进一步研究。

2、用肠道微生物预测CAR-T治疗反应

在一项B细胞淋巴瘤患者的研究中，研究人员发现，在CAR-T细胞治疗前服用广谱抗生素可能会导致负面结果。但这种影响可能来自两个方面，一方面是由于肿瘤负荷增加和全身炎症反应所致，另一方面是抗生素治疗破坏微生物组，使某些细菌种类（如肠球菌、链球菌或克雷伯氏菌）的肠道丰度增加，进而造成抗生素耐药性。

在此基础上，研究人员开发了一个机器学习模型，可以根据肠道微生物组来预测CAR-T细胞疗法的长期反应。 研究确定了四种主要的类群——类杆菌属、瘤胃球菌属、真杆菌属和阿克曼氏菌属。其中，阿克曼菌被发现与较高的基线外周T细胞水平相关，也就是说，体内存在大量阿克曼菌的人，其外周T细胞水平可能会比较高。 阿克曼菌还可以刺激记忆T细胞释放干扰素-γ，激活免疫细胞中的非经典Toll样受体通路。

研究人员指出，未来应该进行更多的研究，以了解肠道菌群对CAR-T细胞功效影响的潜在机制。

（CAR-T细胞输注前肠道微生物与患者T细胞的关联）

3、Au生物反应器增强CAR-T治疗效果

微创纳米技术可以刺激和增强抗肿瘤免疫反应，具有很高的临床转化率。然而，在这个过程中，不完全微波消融由于能量利用率低和血流携带的热损失，通常导致免疫抑制性肿瘤微环境的恶化和免疫治疗的失败。

肿瘤细胞使用不同的免疫逃逸靶点来避免被免疫细胞发现和清除，研究人员无法采用一个通用的靶点来对付大多数的肿瘤细胞。于是研究人员把目光转向细胞外基质，细胞外基质的物理特性会影响肿瘤微环境和免疫细胞浸润，其粘度已被确定为一种常见的物理免疫逃逸靶点。

研究人员设计了原位Au溶瘤生物反应器，用来增强微波消融，提高对实体瘤的疗效。这种技术利用了纳米粒子独特的物理和化学特性，使其能够在肿瘤组织中高度集中，并在接受激发后释放出溶瘤剂，提高了能量利用效率和消融精度，增加了瘤内有效消融区，减轻了不完全微波消融对肿瘤微环境的影响。

同时，Au生物反应器还能够通过减少主要的细胞外基质成分和下调细胞粘附分子来重塑肿瘤微环境，使肿瘤微环境更有利于免疫细胞进驻，从而提高CAR-T免疫疗法的渗透性和疗效。

实验表明，反应器的水凝胶支架也有助于对肿瘤微环境进行重塑和粘度重编程，从而促进免疫激活，增加免疫细胞趋化因子的分泌以及各种免疫细胞的募集，包括效应T细胞和CAR-T细胞，缓解免疫相关不良反应，提高治疗安全性。

（肿瘤内原位合成Au溶瘤生物反应器，用于重塑肿瘤微环境、重编程粘度以及将冷肿瘤转变为热肿瘤）

4、T干细胞样CAR-T细胞

由于CAR-T细胞扩增不良和抗肿瘤时的持久性等问题，CAR-T细胞疗法在实体癌中的疗效受到限制。Peter MacCallum癌症中心进行了一项研究，希望能提高CAR-T细胞治疗实体癌的有效性。

传统CAR-T疗法中所用的T细胞容易因为长时间的复制和扩增而失去其功能，这次，研究人员使用的是更年轻的干细胞样T细胞来制造CAR-T细胞，这些干细胞样T细胞在携带CAR受体时具有增强的繁殖能力。同时，研究人员还成功地开发了新的生产方法，可以在更短的时间内生成功能齐全的T干细胞样CAR-T细胞，为未来更具成本效益和可扩展的过程打开了大门。

T干细胞样CAR-T细胞在培养皿和四种临床前模型中都表现出改善的抗肿瘤功能。当与免疫检查点药物抗PD-1结合使用时，它们完全根除了先前存在的实体瘤，之后T干细胞样CAR-T细胞还能在患者体内长期存在，表明它们具有成功用于血液肿瘤的CAR-T细胞的所有标志性特征。

这项研究是提高CAR-T细胞治疗实体癌有效性的重要一步。研究人员的目标是在两种对治疗有抵抗力的小儿白血病中使用这些细胞，一旦他们证明这些细胞是安全的，他们将把重点转向开发这种治疗小儿实体癌的方法，例如骨肉瘤和神经母细胞瘤。

参考文献：

1、Johnson P C C, Dhawale T M, Newcomb R A, et al. Longitudinal Patient-reported Outcomes in Patients Receiving Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy[J]. Blood Advances, 2023: bloodadvances. 2022009117.

2、Stein-Thoeringer C K, Saini N Y, Zamir E, et al. A non-antibiotic-disrupted gut microbiome is associated with clinical responses to CD19-CAR-T cell cancer immunotherapy[J]. Nature Medicine, 2023: 1-11.

3、Wang D, Zhang M, Qiu G, et al. Extracellular Matrix Viscosity Reprogramming by In Situ Au Bioreactor-Boosted Microwavegenetics Disables Tumor Escape in CAR-T Immunotherapy[J]. ACS nano, 2023.

4、Deborah Meyran et al, T STEM-like CAR-T cells exhibit improved persistence and tumor control compared with convertional CAR-T cells in preclinical models, Science Translational Medicine(2023). DOI: 10.1126/scitranslmed.abk1900