第二项胆道癌免疫+化疗方案：K药成功延长晚期胆道癌患者生存期

III期 KEYNOTE-966 试验的数据公布于2023年AACR年会上公布，与安慰剂加顺铂和吉西他滨相比，在顺铂和吉西他滨的基础上加用帕博利珠单抗（Keytruda）在既往未经治疗的晚期胆道癌患者中，总生存期（OS）具有统计学意义和临床意义的改善。

研究设计

KEYNOTE-966是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，招募不可切除、局部晚期或转移性胆道癌患者。患者满足以下条件：年龄≥18岁；既往未接受全身治疗；根据RECIST 1.1标准患有可测量的疾病；东部肿瘤合作组（ ECOG ）的表现状态为0或1，预期寿命超过 3 个月。

符合条件的患者被随机分配（1：1）接受患者被随机分配接受200 mg 帕博利珠单抗或安慰剂治疗，每3周一次（最多持续35次）。所有患者在每3周的第1天和第8天接受1000mg/m²的吉西他滨和25mg/m²的顺铂。分层因素有：地理区域（亚洲vs非亚洲）、疾病阶段（局部晚期vs转移）和原发部位（肝外vs胆囊vs肝内）。

研究的主要终点是总生存期（OS）。次要终点是无进展生存期（PFS）、总缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）和安全性。

患者基线

截至2022年12月15日，共纳入1069例患者，其中接受治疗人群分为治疗组529例患者（527名患者接受三联，2名患者接受二联）和对照组534例患者。

治疗组与对照组患者基线特征一致：年龄（64 vs 63）;男性比例（53% vs 51%）;亚洲地区（55% vs 54%），ECOG性能状态为1（51% vs 57%）。值得注意的是，治疗组与对照组分别有46%和47%的患者是亚洲人

治疗组和对照组发病部位与肿瘤阶段的基线一致（60% vs 58%）、肝外胆管癌（18% vs 20%）和胆囊癌症（22% vs 22%）、转移性疾病（89% vs 88%）。

每组中有1%的患者微卫星不稳定性高，68%的患者PD-L1联合阳性分数（CPS）≥1，31%的患者感染了乙型肝炎。治疗组和对照组分别有4%和3%的患者感染了丙型肝炎。

总生存期

治疗组的中位总生存期为12.7个月（95%CI 11.5-13.6），对照组为10.9个月（9.9-11.6）。治疗组估计12个月总生存率为52%（95%CI 47-56），对照组为44%（40-48）；对照组估计24个月总生存率为25%（95%CI 21-29），对照组为18%（15-22）。治疗组的总生存获益符合具有统计学意义的疗效边界（HR 0.83[95%CI0.72-0.95]；p=0.0034）。

KM评估的OS（在随机分组后大约2个月，曲线分离）

COX回归分析显示，在大多数预先指定的亚组中，治疗组都有益处，包括PD-L1联合阳性评分小于1和联合阳性评分为1或以上的亚组。

无进展生存期

在第一次中期分析中，治疗组患者的中位PFS为6.5个月（95%CI，5.7-6.9），而对照组为5.6个月（95%CI，5.1-6.6）（HR，0.86;95%CI，0.75-1.00;P =0 .0225）。治疗组的6个月和12个月PFS率分别为52%和25%，而对照组分别为46%和20%。

在最终分析中，治疗组的中位PFS为6.5个月（95%CI，5.7-6.9），而对照组的中位PFS为5.6个月（95%CI，4.9-6.5）（HR，0.87;95%CI，0.76-0.99）。在治疗组中，12个月和24个月的PFS率分别为24%和9%。在对照组中，这些比率分别为19%和5%。

KM评估的PFS

客观缓解率和疾病控制率

在第一次中期分析中，治疗组的患者ORR为29%（95%CI，25%-33%），包括2%的完全缓解（CR）率和27%的部分缓解（PR）率。接受对照组的患者ORR为29%（95%CI，25%-33%），CR率为1%，PR率为27%。两组之间的ORR差异为0.2%（95%CI，-5.2%-5.6%），有利于帕博利珠单抗。

治疗组的中位DOR为9.7个月（95%CI，6.9-12.2），而对照组为6.9个月（95%CI，5.7-8.2）。对于治疗组，6个月和12个月的DOR率分别为67%和41%。在对照组中，这些比率分别为56%和28%。

在最终分析中，治疗组的ORR为29%（95%CI，25%-33%），而对照组为28%（95%CI，25%-32%），这意味着1.0%（95%CI，-4.4%-6.4%）的差异有利于帕博利珠单抗。在治疗组和对照组中分别有3%和2%的患者观察到CRs。两组的PR率为27%。

治疗组的中位DOR为8.3个月（95%CI，6.9-10.2），而对照组的中位DOR为6.8个月（95%CI，5.7-7.1）。治疗组的12个月和24个月DOR率分别为38%和18%，而对照组分别为27%和6%。

不良反应

关于安全性，治疗组99%（n=524/529）的患者发生任何级别的不良反应（AE），而对照组接近100%（n=532/534）。实验组和对照组3-4级AE的发生率分别为79%和75%。治疗组6%的患者出现了导致死亡的不良事件，而对照组为9%。每一组中有7%的患者因不良事件停止了所有治疗。

治疗组和对照组分别为至少15%的患者出现的任何级别不良反应，包括中性粒细胞计数下降（62%和61%）、贫血（61%和59%）、恶心（44%和46%）、血小板计数下降（40%和40%）、疲劳（35%和32%）、便秘（35%和36%）、食欲下降（27%和29%）、白细胞计数降低（27%和24%）、发热（26%和19%），呕吐（23%和24%）、腹泻（19%和18%）、腹痛（17%和23%）、皮疹（17%和9%）、天冬氨酸转氨酶升高（17%和18%），丙氨酸转氨酶升高（16%和21%）、低镁血症（15%和15%）、瘙痒症（15%和10%）、乏力（14%和18%）和外周水肿（14%和16%）。

在治疗组中，22%的患者发生任何级别的免疫介导不良反应和输液反应，包括7%的3-4级事件患者，而对照组为13%，4%的患者发生3-4级不良反应。一名接受帕博利珠单抗联合顺铂+吉西他滨治疗的患者死于肺炎，对照组中没有患者死于免疫介导的不良反应和输液反应。治疗组9%的患者需要皮质类固醇治疗，而对照组为5%。

灵魂拷问，K药还是I药？

主要研究作者Robin Kate Kelley博士在AACR演讲后被问及，本次KEYNOTE-966的研究结果如何在先前TOPAZ-1取得阳性结果后对胆道癌症治疗前景做出贡献？据悉，FDA于2022年9月已经批准度伐利尤单抗（英飞凡）与吉西他滨+顺铂联合治疗局部晚期或转移性胆道癌的成年患者。

KEYNOTE-966加强并验证了TOPAZ-1的发现，即在化疗中添加免疫检查点抑制剂可以提高胆道癌症患者的生存率和长期预后。Kelley博士说：“与TOPAZ-1不同，KEYNOTE-966为数据增加了一些细微差别。并且更大规模（n=1069 vs n=685）的研究有助于提升信心，但KEYNOTE-966的患者群体也略有不同，在西方和非亚洲地区的患者比例更高。此外，研究中吉西他滨超过6个月的使用周期（TOPAZ-1为8个周期），真正改变了全球胆管癌治疗模式。”

参考文献

1. Kelley RK, Yoo C, Finn RS, et al. Pembrolizumab (pembro) in combination with gemcitabine and cisplatin (gem/cis) for advanced biliary tract cancer (BTC): phase 3 KEYNOTE-966 study. Presented at: 2023 AACR Annual Meeting. April 14-19, 2023; Orlando, FL. Abstract CT008.   2. Robin Kate Kelley; Makoto Ueno; Changhoon Yoo; Richard S Finn; Junji Furuse; et al. Pembrolizumab in combination with gemcitabine and cisplatin compared with gemcitabine and cisplatin alone for patients with advanced biliary tract cancer (KEYNOTE-966): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Published:April 16, 2023DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)00727-4   3. FDA approves durvalumab for locally advanced or metastatic biliary tract cancer. News release. FDA. September 2, 2022. Accessed April 16, 2023. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/      

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