CCTB人物专访丨曲秀娟教授：引领新时代，开启新征程——胃癌围手术期免疫治疗及新型靶点CLDN18.2研究进展

为促进多学科整合、全方位合作，2022年中国肿瘤标志物学术大会暨CACA整合肿瘤学峰会暨第十六届肿瘤标志物青年科学家论坛暨中国肿瘤标志物产业创新大会（CCTB大会）近日成功于上海召开。

胃癌发病率在全球恶性肿瘤中排第五位，死亡率排第四位。目前，晚期胃癌化疗后的中位总生存期（mOS）不足1年，所以仍需要探索更加积极有效的抗肿瘤策略，以延长患者生存期，改善生存质量。在本次会议上，【ONCO前沿】特别邀请到中国医科大学附属第一医院曲秀娟教授为我们分享胃癌围手术期免疫治疗研究现状及Claudin 18.2（CLDN18.2）靶点药物开发探索方向。

前言

专家简介

曲秀娟 教授

中国医科大学附属第一医院肿瘤内科主任

肿瘤学教研室副主任  

CSCO理事

CSCO智慧医疗专家委员会副主任委员

CSCO胃癌专家委员会常委

CSCO免疫治疗、抗肿瘤药物安全、临床研究专委会委员

中国老年医学会肿瘤学分会总干事

中华医学会肿瘤学分会胃癌学组委员

中国医师协会结直肠癌专业委员会委员

辽宁省医学会肿瘤学分会候任主任委员

辽宁省免疫学会肿瘤学分会候任主任委员

辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专委会候任主任委员

学术成果：主持科技重大专项1项，国自然6项，省科技进步一等奖2项。在JCO等杂志发表第一或通讯作者SCI论文100余篇。

硕果频出，大有可为：免疫治疗在胃癌围手术期及转化治疗的研究进展

随着免疫治疗在晚期胃癌中循证证据的不断积累，彻底改变了晚期胃癌的治疗格局。CheckMate 649、ORIENT-16、RATIONALE 305和KEYNOTE-859等多项III期临床研究的开展，夯实了免疫联合化疗在晚期胃癌一线治疗中的地位。传统化疗用于晚期胃癌效果有限，免疫联合化疗突破了既往治疗瓶颈，显著提高了这部分患者的生存率，这也为免疫治疗在胃癌围术期的探索提供了良好契机。

目前，在胃癌围手术期治疗领域，公认的比较经典的研究有RESOLVE研究和PRODIGY研究：

RESOLVE研究是由北京大学肿瘤医院季加孚教授和沈琳教授牵头开展的一项大样本多中心、随机、对照III期临床研究，旨在评估围手术期和术后辅助替吉奥（S-1）联合奥沙利铂（SOX）对比术后卡培他滨联合奥沙利铂（CapOx）治疗D2根治术后的局部进展期胃癌患者的疗效和安全性。研究结果证实了SOX围手术期化疗可作为局部进展期胃癌患者的一种新的治疗选择。

PRODIGY研究旨在探索与标准治疗相比，新辅助治疗后[化疗方案：多西他赛、奥沙利铂和S-1（DOS）]再行手术和S-1辅助化疗是否能改善可切除局部进展胃癌患者的预后。研究结果表明，新辅助化疗（DOS）后行D2胃切除术联合术后S-1辅助化疗可使肿瘤显著降期，改善无进展生存期（PFS），且安全性可接受。

近年来，胃癌围手术期免疫治疗领域也进行了诸多探索。在2023 ASCO GI大会上，PERSIST研究公布了最新数据，该研究旨在评估围手术期信迪利单抗联合SOX方案治疗可切除的局晚期胃/胃食管交界癌（GC/GEJC）的疗效。研究结果显示，免疫联合方案作为可切除局晚期GC/GEJC的围手术期治疗方案，具有令人鼓舞的病理学完全缓解（pCR）率、主要病理缓解（MPR）率和降期率，并且安全性可控。但目前，该领域的临床研究主要在小样本的病例中进行，未来迫切需要获得更大样本的III期研究数据。

此外，在KEYNOTE-811研究中，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗一线治疗HER-2阳性不可切除或转移性GC/GEJC患者，显著提升了客观缓解率（ORR）和完全缓解（CR）率（分别为74.4%和11%）。该研究对于早期胃癌新辅助治疗和转化治疗具有提示意义，即针对HER-2基因扩增型胃癌患者，围手术期免疫治疗的加入是否也能提高pCR率和降期率，后续相关研究结果值得期待。

随着精准医学的不断进展，针对胃癌新型靶点的药物也不断涌现，例如CLDN18.2、FGFR2b等，相信随着相关研究的不断深入，未来，这些新型靶点在胃癌围手术期领域也将有新的探索空间。

砥砺深耕，再拓新程：HER-2之后胃癌治疗的第二个“明星靶点”

CLDN18.2是一种紧密连接蛋白，在胃癌中常被激活并高表达。针对该靶点的早期相关研究中，患者生存期得到显著延长，近年来，我国在该领域的研究进展速度也很快。目前，针对CLDN18.2靶点药物的开发主要聚焦于以下几个方向：

单克隆抗体：TST001（Osemitamab）联合化疗一线治疗CLDN18.2阳性局晚期或转移性GC/GEJC延长了患者生存期。在2023 ASCO GI大会上，SPOTLIGHT研究公布的最新数据则显示，Zolbetuximab联合双药化疗显著延长了CLDN18.2阳性/HER-2阴性局晚期或转移性GC/GEJC患者的PFS和OS。CLDN18.2单抗用于晚期胃癌一线标准治疗值得期待。

抗体偶联药物（ADCs）：ADCs作为一种新型的生物制剂，在肿瘤治疗方面具有巨大的潜力。抗CLDN18.2的ADC药物目前也是该领域的研究热点，但目前全球尚没有相关药物获批临床。

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法：CAR-T细胞疗法是一种新型肿瘤免疫疗法，目前已在血液系统肿瘤治疗中取得了令人鼓舞的疗效。由北京大学肿瘤医院沈琳教授团队发起的一项多中心单臂I期临床研究中，针对GC/GEJC患者的分析显示，患者的ORR为57.1%，疾病控制率（DCR）为75.0%；既往至少二线治疗失败的胃癌患者接受治疗后，ORR为61.1%，DCR为83.3%，刷新了既往后线治疗数据。

其他：如肿瘤疫苗，作为免疫治疗三大方式（免疫检查点抑制剂、CAR-T细胞疗法、肿瘤疫苗）之一，未来也将在抗肿瘤领域发挥巨大潜力。

CLDN18.2是继HER-2之后胃癌治疗的第二个“明星靶点”，未来，对于胃癌初诊患者可先进行常规分子分型，根据检测结果指导后续治疗。

责任编辑 | 倚栏听风