徐斌教授团队：原发性胆汁性胆管炎合并干燥综合征的诊治进展

“自身免疫性肝病”专栏由肝胆相照®-肝胆病在线公共服务平台主办，佑安肝病感染病专科医疗联盟自身免疫肝病专业委员会闫惠平教授任总编辑，刘燕敏主任、徐斌主任任执行编辑，黄春洋博士、张海萍博士任秘书，撰稿或简评专家以北京佑安医院和佑安医疗联盟自免肝病专委会成员为主。

专栏聚焦自身免疫性肝病领域的国内外最新学术进展，旨在推广普及自身免疫性肝病的诊断治疗经验、介绍国内外学术研究进展，为肝病医生提供一个学术交流、临床借鉴与互相切磋的平台，提高相关疾病诊疗水平。

“自身免疫性肝病”专栏第三十期，我们特别邀请首都医科大学附属北京佑安医院徐斌教授对“原发性胆汁性胆管炎合并干燥综合征的诊治进展”进行分享，以帮助临床医生拓宽知识面，提高临床思维能力。

作者/首都医科大学附属北京佑安医院肝病二科  吴静  徐斌

原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis，PBC）是一种慢性进行性自身免疫性肝内胆汁淤积性肝病，常见于中老年女性。据估计我国的患病率为20.5/10万。本病最常见临床表现为乏力和皮肤瘙痒。血生物化学指标谷氨酰转肽酶（GGT）和碱性磷酸酶（ALP）升高。免疫学特点是抗线粒体抗体（AMA）阳性、血清免疫球蛋白Ｍ（IgM）升高。非化脓性破坏性小胆管炎是本病最突出的病理学特点。熊去氧胆酸（UDCA）是治疗本病的首选药物1。

干燥综合征（Sjogren's syndrome，SS）是淋巴细胞增殖和进行性外分泌腺体损伤的慢性炎症性自身免疫病，本病亦是常见于女性，发病年龄多在40~50岁，我国人群患病率为0.29%~0.77%。临床除有眼干、口干外，尚有其他外分泌腺及腺体外其他器官受累而出现多系统损害的症状，如关节炎、血管炎、皮疹、间质性肺炎、反应性淋巴结炎、多发性骨髓瘤。血清存在相对特异的自身抗体：抗SSA/SSB。此外，高免疫球蛋白血症可见于90%患者。治疗上本病以缓解患者症状为主，如涎液和泪液的替代治疗；糖皮质激素、免疫抑制剂等2。

01、PBC和SS的诊断

早期的PBC合并干燥综合征的诊断比较困难，容易被误诊为其他疾病。目前，最常用的诊断标准是根据临床表现、实验室检查和肝组织病理学等方面进行综合评估1。对于干燥综合征的诊断，一般采用欧洲风湿病协会和美国风湿病协会公布的分类标准2。目前还没有特异性的合并症状和检查方法，因此医生在诊疗过程中需要针对患者的具体情况进行全面的评估和鉴别诊断。

PBC的诊断1需至少符合以下3条标准中2条以上：

（1）存在胆汁淤积的生化学表现（主要为ALP及GGT水平升高），且影像学检查排除了肝内或肝外大胆管梗阻；

（2）特异性自身抗体：抗线粒体抗体（AMA）滴度>1:40，阳性率超过90%；AMA对于诊断PBC的特异性超过95%，尤其是M2型AMA；特异性抗核抗体（ANA）：抗Sp100或gp210抗体; 

（3）组织学改变：典型改变为非化脓性破坏性胆管炎以及小叶间胆管破坏。

SS的诊断[基于2002年修订的干燥综合征国际分类（诊断）标准]2包括以下6个方面：

I、口腔症状：3项中有1项或1项以上。1、每日感口干持续3个月以上；2、成年后腮腺反复或持续肿大；3、吞咽干性食物时需用水帮助。

II、眼部症状：3项中有1项或1项以上。1、每日感到不能忍受的眼干持续3个月以上；2、有反复的砂子进眼或砂磨感觉；3、每日需用人工泪液3次或3次以上。

III、眼部体征：下述检查任1项或1项以上阳性。1、Schirmer 试验（＋）（≤5mm/5分）；2、角膜染色（＋）（≥4 van Bijsterveld计分法）。

IV、组织学检查：小唇腺病理淋巴细胞灶≥1。

V、 唾液腺受损：下述检查任1项或1项以上阳性。1、唾液流率（＋）（≤1.5ml/15min）；2、腮腺造影（＋）；3、唾液腺同位素检查（＋）。

VI、自身抗体：抗SSA或抗SSB（＋）。

其中原发性SS的诊断：无任何潜在疾病的情况下，存在下述2条则可诊断：a.符合条目中4条或4条以上，但必须含有条目IV（组织学检查）和条目VI（自身抗体）；b.条目III、IV、V、VI 4条任3条阳性。

继发性SS：患者有潜在的疾病（如任一结缔组织病），符合条目I和II中任1条，同时符合条目III、IV、 V中任2条。

诊断原发性或继发性SS必须除外颈头面部放疗史、丙肝病毒感染、AIDS、淋巴瘤、结节病、移植物抗宿主病、抗乙酰胆碱药的应用（如阿托品、莨菪碱、颠茄等）。

尽管目前国内外指南明确了PBC及SS的诊断标准，但由于PBC与SS有多个相似或相同的血清学、组织学和临床特征，二者重叠时更增加了确诊的难度。临床诊断PBC时，应注意询问患者有无口干、眼干，筛查SS自身抗体。SS患者可有肝功能改变，肝脏也可能受累，因此诊断PBC合并SS，需要从症状、体征、自身抗体谱、组织病理学表现等方面进行考虑。由于PBC合并SS的诊断尚无临床指南和共识，首先掌握PBC及SS各自的诊断标准至关重要。

02、PBC和SS的特点

PBC和SS均在中老年女性多见，疲劳和瘙痒症状是PBC发病时最常见的症状，这两种症状也可出现在50%-55%原发性SS患者和25%的继发性SS患者中3,4。两者均系主要以上皮组织受累的自身免疫性疾病。其中SS更易累及外分泌腺上皮、细支气管上皮及肾小管上皮，PBC更易累及肝内小胆管上皮5,6。

有人提出PBC是SS的胆道表型，而SS是PBC的外分泌表型。两者发病机制均与B细胞功能改变有关，如血清自身抗体和高IgM水平的存在7。

PBC合并SS的研究数据差异较大，其发生率在3.5%~73%8,9。相比于PBC患者，合并SS的PBC患者口干、眼干、猖獗齿、瘙痒、腮腺炎等更常见，而发热在SS中较常见10。

有关PBC合并SS血清免疫学研究，国内外相对较为一致，即相较于PBC组， PBC合并SS患者ANA阳性率更高，IgG的水平更高11。此外，我国研究还发现相较于单纯PBC患者，PBC合并SS患者SSA、SSB阳性率更高，类风湿因子RF的滴度更高12。而抗Ro-52kDa可能是PBC中SS的特异性抗体，且相比于抗Ro-52kDa阴性PBC患者，其胆红素水平更高且组织学损害更明显13。

研究发现，48%的PBC合并SS的患者在组织学上处于PBC早期（即 I-II 期），在这些患者中分别有46%和27%的病例发现腮腺和泪腺受累14。

PBC合并SS可能与预后相关，PBC合并SS的患者比PBC的患者年龄大10，但具有SS症状的PBC患者病情更严重15。近期一项研究对125例PBC患者进行平均8.76年的随访发现，相较于单纯PBC患者，PBC合并SS患者自发性细菌性腹膜炎（SBP）、间质性肺炎（ILD）的发生率更高，生存分析提示PBC-SS组患者的生存率显著低于PBC患者，全因死亡率高于PBC组，但是合并SS是否会成为影响患者长期预后的决定性因素，尚需进一步观察16。但也有研究发现，与PBC相关的生存似乎不受包括SS在内的其他自身免疫合并症的影响17。

03、PBC和SS的发病机制

大约1/3的PBC患者会合并另一种自身免疫性疾病18，而SS是最常合并的自身免疫性疾病。PBC和SS是由遗传基因、感染、环境等多种因素共同参与而发生的，两者在遗传背景和致病机制之间存在交叉，从而出现免疫重叠现象。

1、免疫相关发病机制

对于PBC和SS患者，免疫系统失调是导致疾病发生的主要原因之一。上皮细胞凋亡在PBC和SS的发生发展中起着重要的作用，在细胞凋亡过程中可通过凋亡小泡释放完整的自身抗原，激活异常的T/B淋巴细胞反应，导致对暴露在凋亡泡上的自身抗原的耐受破坏，引起上皮炎症19,20。CD4+T淋巴细胞和CD8+T淋巴细胞在胆管组织及唾液腺组织中异常浸润，引起组织损伤21。此外，T淋巴细胞的多个亚型均可参与PBC和SS的发病。在PBC和SS中，Th1、Th2、Th17和Treg细胞在功能上发生改变，引起异常免疫反应并导致组织损伤22,23。如SS患者血清中IL-17、IL-6、IL-23和IL-12等细胞因子显著升高，而TGF-β、IL-6和IL-23是Th17淋巴细胞分化的关键分子24。同样的，在PBC和SS中，B淋巴细胞均异常激活，CD19+B淋巴细胞和活化CD25+B淋巴细胞的增加，记忆B淋巴细胞减少，提示B淋巴细胞在pSS的发病机制中同样处于重要地位25,26。

2、基因遗传

研究发现人类淋巴细胞抗原( human lymphocyte antigen，HLA) 等位基因与PBC和SS的关系密切。同时PBC和SS有多种共同的基因关联：如HLA-DR2/DR3、STAT4、IRF5、IL12A以及DNA甲基化等，因此两者常合并发生27,28。

3、性别因素

在PBC和SS中，女性人数明显多于男性，并且大多数女性在围绝经期被诊断出来，这表明雌激素缺乏可能导致性别比例偏斜的因素之一29。雌激素被认为是免疫调节激素，通过雌激素受体调节免疫反应和组织凋亡。胆管上皮细胞及唾液腺上皮细胞中可表达雌激素受体。例如，雌激素受体缺乏的转基因小鼠可诱导唾液腺上皮细胞的组织特异性细胞凋亡，引起类似于人类SS的唾液腺病变30。此外，研究发现雄激素能保护上皮细胞免于凋亡和自身抗原的重新分布，维持免疫耐受，减少上皮细胞的炎症反应及损伤31。

4、环境因素

吸烟与感染是PBC及SS的危险因素。反复的尿路感染可增加PBC的发病率32。多项证据表明EB病毒与SS有关。SS患者中EBV核酸和抗EBV抗体血清滴度显著高于对照组33。此外，急性和慢性心理压力可能会通过下丘脑-垂体肾上腺 （HPA）轴介导引起先天性和适应性免疫反应紊乱。研究发现与健康对照组相比，SS患者在疾病发作前出现负性压力性生活事件更为常见34。表明环境因素在PBC与SS的发病中同样具有重要的作用。

04、PBC和SS的治疗

我国一项研究表明单用UDCA、UDCA联合泼尼松龙、UDCA联合硫唑嘌呤均可改善PBC合并SS患者的乏力、瘙痒症状，以及肝脏生化指标和免疫球蛋白水平，但联合治疗效果并不优于UDCA单药治疗，这提示在临床诊疗过程中PBC合并SS以肝脏受累为主要表现时，应以治疗PBC为主35。此外，国内针对226例PBC患者以及56例PBC-SS患者UDCA治疗1年后随访发现PBC和PBC-SS组UDCA治疗后肝功能等相关指标[肝酶水平、Fib-4评分、天冬氨酸转氨酶/血小板比率指数（APRI）]在两组间无明显差异，即生化反应率无统计学意义。且治疗后肝脏相关不良事件的发生率、无肝移植生存率无明显差异，提示PBC合并SS不影响PBC患者对UDCA治疗的反应性以及UDCA治疗后PBC患者的预后36。

UDCA是PBC的一线治疗药物，推荐剂量为13-15mg/kg/d，治疗1年后评估生化反应。相对于未治疗者，UDCA可明显提高PBC患者无肝移植的存活率，这种效应在完全生化应答患者组更明显37。对于应答好的患者应定期随访，监测TBIL/DBIL、ALP、ALB、PLT、肝弹性等指标。对于UDCA治疗应答欠佳的患者可使用二线药物奥贝胆酸（OCA），可以改善对UDCA生化应答欠佳的PBC患者的生化指标。由于其可导致严重的肝脏失代偿事件，因此OCA限用于早期肝硬化患者。

过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂苯扎贝特同样可以改善对UDCA生化应答欠佳患者的生化指标，但其可引起血清转氨酶和血肌酐升高，需警惕肌肉及潜在肾毒性38。此外，另有一项研究发现，布地奈德联合UDCA可以改善肝脏组织学，表现为肝组织病理分期降低，纤维化及炎症反应减轻，而UDCA单药治疗主要改善实验室指标。这提示很有必要对布地奈德联合UDCA治疗PBC进行更长时间的随访研究，以确认其安全性和效果39。目前，在临床实验网站（www.clinicaltrials.gov）搜索不难发现，仍‍有正在进行或者已经完成的基于UDCA治疗欠佳的替代药物的临床实验，可能带来新的治疗方案。

针对干燥综合征的治疗，干眼症可使用人工泪液、毛果芸香碱。效果较差时可在眼科医生的监督下使用环孢菌素或立他司特眼用乳剂。口干症和吞咽困难可以尝试非处方唾液替代品，毛果芸香碱或西维美林1。

对于有重要脏器受累的患者，应使用糖皮质激素治疗，对于病情进展迅速者可合用免疫抑制剂。常用的免疫抑制剂包括甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环孢素、环磷酰胺。出现恶性淋巴瘤者宜积极、及时地进行联合化疗。

05、小  结

PBC常合并SS等肝外自身免疫病，两者对病情进展相互影响，目前对这种复杂情况的诊断和治疗尚缺乏统一的认识，临床上治疗方案主要依赖于SS和PBC各自的指南、共识或经验的改进和组合，以期实现治疗的最大化。针对PBC合并SS患者，常规治疗包括肝保护、免疫调节和改善症状的措施。具体治疗方案应根据患者的具体情况进行调整和优化，以取得最佳治疗效果。

尽管近年来PBC和SS的诊治都取得了一定进展，但仍面临诸多问题和挑战，明确PBC和SS之间的关系及两者并存时的诊治策略，仍是今后不应忽视的研究方向。目前有关PBC患者治疗药物的研究越来越多，但是其有效性及安全性仍需要进一步在更长时间、更大样本临床实验中验证。

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