CCTB人物专访丨卢仁泉教授：精准医疗时代下的肿瘤标志物研究进展和未来发展方向

新型肿瘤标志物及其相关领域基础研究、前沿技术、临床应用、产业发展等方面不断取得重大突破。为促进多学科整合、全方位合作，2022年中国肿瘤标志物学术大会暨CACA整合肿瘤学峰会暨第十六届肿瘤标志物青年科学家论坛暨中国肿瘤标志物产业创新大会（CCTB大会）近日成功于上海召开。

寻找用于早期诊断、指导治疗、评估疗效与预后的高敏感度和特异的肿瘤标志物是攻克恶性肿瘤、解决临床诊治难题关键之一。随着精准医疗的发展，肿瘤标志物得到越来越多的关注。在本次会议上，【ONCO前沿】特别邀请到复旦大学附属肿瘤医院卢仁泉教授为我们分享精准医疗时代下的肿瘤标志物研究进展和未来发展方向。

前言

专家简介

卢仁泉 教授

复旦大学附属肿瘤医院检验科副主任

浦东院区检验科负责人、精准中心副主任，主任技师

上海市浦江人才、上海市学科带头人、博士研究生导师

上海抗癌协会肿瘤标志物专业委员会主任委员

上海抗癌协会检验医学专业委员会副主委

中国中西医结合学会液体活检专委会副主委

中国抗癌协会肿瘤标志物委员会常委

上海医学会检验分会常委，国自然基金评审专家等

目前主持国家自然科学基金、上海市科委、卫健委等课题近10项，参与国家基础研究计划“973”子课题等

近年发表SCI论文60余篇，主要成果发表于Nature Communication、Cell Research、J Hemo Oncol、Oncogene等，副主编专著2本

申请国家发明专利3项，获中国抗癌科技奖二等奖、上海抗癌科技奖一等奖、上海优秀发明奖金奖等

担任《Oncology Communication》编委、《检验医学》、《检验医学与临床》、《中国癌症杂志》编委等

问题一：目前肿瘤治疗步入精准医学时代，请问肿瘤标志物在癌症精准治疗中具有哪些应用价值和优势？

肿瘤治疗经历了从传统医学、循证医学、精准医学到个体化医疗4个阶段的演变。其中传统医学和循证医学主要是根据既往经验，书本知识和临床依据来进行治疗。但是近年来得益于分子诊断领域的发展，精准医疗，也就是precision medicine是大势所趋。借助分子标志物迅猛发展的势头和“东风”，寻找靶向治疗的相应靶点，并取得巨大突破。一言蔽之，肿瘤标志物的发展与精准医疗是密不可分，相辅相成的关系，肿瘤标志物的发展推动着精准医疗的发展，而精准医疗的发展又服务于广大患者。这有助于深化肿瘤标志物的临床应用，最终促进肿瘤标志物的发展。

问题二：液体活检为癌症的早筛早诊提供了新的技术手段，请您谈谈肿瘤液体活检领域有何最新进展？

分子标志物的标本主要来源于肿瘤组织标本以及外周血标本。区别于组织活检，液体活检是通过非入侵方式对受检者进行检查，近年来发展火热。此次大会提到的表观遗传学也属于液体活检的范畴。液体活检作为一种诊疗手段，主要包括CTC（循环肿瘤细胞）、ctDNA（循环肿瘤DNA）以及外泌体（exosome），它们被誉为液体活检的三驾马车。

液体活检的检测手段主要包括微流控，质谱，染色，多靶点荧光等，其中重点关注NGS（Next generation sequencing） 技术，即NGS高通量测序，又称二代测序技术，通过测序技术可以充分将人体内的基因进行解码和测定，并根据参考序列（reference sequence）进行分析以判断被检测基因是否发生了变异、突变和缺失。

就临床治疗而言，特别是肿瘤治疗，重点一直是针对性治疗。而正是由于液体活检等技术的发展，得以使用靶向药物进行针对性治疗，让很多患者获益，生存期延长，获得显著的改善，甚至治愈。这也是液体活检未来几年发展的目标和方向。

问题三：在精准医学背景下实现个体化治疗对于患者而言意义重大，请您谈谈精准治疗面临着哪些挑战以及未来的发展方向？

就目前的治疗手段和技术而言，确实在面临很多情况时仍然缺乏相应的手段，如分子标志物液体活检以后部分蛋白质会发生修饰，以及许多蛋白质的功能和基因的内含子的功能至今没有研究清楚。基因中有外显子和内含子，外显子具有表达功能，而内含子表达的功能内涵只是调节功能，甚至于过去认为是没有功能的。因此对于尚未解码的分子，尚未明确功能的蛋白质，明晰它们的作用及意义是我们未来发展的方向，这里面有很长的路要走。无论是从事肿瘤研究的科学家，还是企业，亦或是临床医生，需要大家齐心协力探索这些问题，才有可能克服难题，最终为肿瘤患者服务。

问题四：与传统的组织活检相比，现在的液体活检有哪些优势以及面临哪些挑战呢？

与传统的组织活检相比，液体活检优势明显，如部分晚期肿瘤患者特别是复发全身转移的或者是在原发部位以外发生多脏器转移的患者，对其进行组织活检是比较困难的。由于肿瘤具有异质性，取一部分进行活检并不能代表整个肿瘤的特性，因此要反映肿瘤全貌的话，液体活检是一个简便而且快速的方式。

不过目前液体活检也存在着有待提高的地方。比如灵敏度方面，用肿瘤组织进行分析的话，能够获得的信息很多，但就液体活检而言，因为是通过外周血进行分析，因此在肿瘤早期，液体活检所需的微量物质从肿瘤细胞坏死脱落释放到血液当中量可能不多，在早诊早筛方面存在局限性。

值得注意的是，一些蛋白质在肿瘤早期就会产生异常分泌，生化指标往往在影像学之前就有改变，液体活检在这方面比影像学能更早做出反应。因此液体活检既有它的优势，也有它的局限性，近年来科学工作者也在努力攻克难关，解决相关的问题。

问题五：现在肿瘤标志物筛查也在检查中运用广泛，对于有异常的情况大家会担心是否有肿瘤发生，请您从专业角度为大家解惑。

在肿瘤早期，患者确实会有一些标志物指标明显升高，但反过来讲，只要有标志物升高就一定是有肿瘤发生吗？答案是不一定的。因为在肿瘤早期一些标志物可能还来不及升高，并且升高也可能是受到炎症、药物、生理期、长期睡眠不足等情况的干扰，因此对于标志物异常我们也不要过分紧张。不过与正常情况相比仍然有一些蛛丝马迹可循，例如标志物有一个阶段性的连续升高，这个就值得重视。

这次大会也专门就关于肿瘤指标异常升高的情况收集整理和遴选了很多优秀的案例，以便在实际临床实践时，临床医生可以根据临床的症状体征和案例参考来综合评判，选择更加适合患者的诊疗方案。

责任编辑 | Vince