降低44%复发和死亡风险，mRNA癌症疫苗联合PD-1

癌症疫苗已经成为免疫疗法的一种形式，通过刺激或恢复机体的免疫系统，来防止或杀灭现有的肿瘤。

说到mRNA技术，大家可能并不陌生，比如新冠mRNA疫苗。实际上这种技术的初衷是为了研发癌症治疗疫苗，新冠疫苗是在研发癌症疫苗过程中应对紧急公共卫生事件的产物。目前，在全球至少有十多款癌症疫苗在研发，BioNTech创始人称，mRNA癌症疫苗已获突破，将在2030年前上市。

2023年2月23日，默沙东宣布，在研mRNA癌症疫苗mRNA-4157/V940联合帕博利珠单抗组合疗法获美国食品药品监督管理局（FDA）授予突破性疗法认定，用于高危黑色素瘤患者接受完全切除术后的辅助治疗。

mRNA癌症疫苗联合PD-1，降低44%复发和死亡风险

此次FDA的决定是基于KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201临床数据。这项开放标签2b期临床试验中招募了157名3期或4期黑色素瘤患者，在完全手术切除后，接受个性化mRNA癌症疫苗mRNA-4157和帕博利珠单抗（K药）联用，或单独接受帕博利珠单抗治疗。

mRNA-4157/V940癌症疫苗包含编码34种新抗原的单一合成mRNA分子，这些新抗原是根据每位患者肿瘤独特的DNA序列突变特征通过演算法所设计而成。

当将此癌症疫苗注射入体内时，这些RNA所携带的新抗原序列会被翻译成蛋白质，并通过体内的抗原呈递，刺激产生T细胞抗肿瘤反应。当疫苗与PD-1抑制剂帕博利珠单抗相结合，能够进一步提高患者免疫系统的能力，来帮助检测和对抗肿瘤细胞。

数据分析显示，与帕博利珠单抗单药治疗相比，癌症疫苗与帕博利珠单抗在III、IV期黑色素瘤患者进行肿瘤完全切除后，可在统计上显著并具临床意义地改善试验主要终点--无复发生存期。此组合疗法可降低患者复发或死亡风险达44%。安全性方面也与过去试验一致，在组合疗法与帕博利珠单抗单药治疗组中所见产生严重治疗相关不良反应比率分别为14.4%与10%。

这项随机2b期试验的结果令人期待，证明癌症疫苗可提高PD-1阻断在切除的高危黑色素瘤中实现的无复发生存率。

研究团队计划于今年启动在黑色素瘤患者辅助治疗的3期试验，并将此疗法扩展应用至其他肿瘤类型，包括非小细胞肺癌。

mRNA癌症疫苗联合疗法，挑战多种实体瘤

随着生物技术的进步和癌症生物学的发展，个性化癌症疫苗为癌症治疗带来了全新的机会。在过去一年里，mRNA联合免疫检查点阻断疗法屡屡亮相，mRNA疫苗可激发患者体内的免疫反应，展示出极具潜力的治疗前景。

01 mRNA癌症疫苗治疗MSS-CRC，48周后多处病灶持续缩小

2022年8月15日，一项发表于《Nature Medicine》国际顶尖医学期刊上的研究，报告了用于晚期转移性实体瘤的个性化异源黑猩猩腺病毒和自我扩增mRNA新抗原疫苗的1期试验中期结果。

研究共纳入14例实体瘤患者，其中包括转移性微卫星稳定型结直肠癌(MSS-CRC)7例、胃食管癌6例和非小细胞肺癌1例；并且患者已接受过1-2种先前治疗。以个性化、异源黑猩猩腺病毒（ChAd68）和自扩增mRNA(samRNA)为基础的新抗原疫苗，联合纳武单抗（PD-1单抗）和伊匹单抗（CTLA-4单抗）

在接受个体化癌症疫苗治疗后，1例胃食管腺癌患者达到完全缓解，其余几名跨肿瘤类型患者保持疾病稳定。对于微卫星稳定型结直肠癌患者，7人中有3人（42.9%）仍然存活，中位总生存期为8.7个月，12个月的总生存率为42.9%。

患者G8是一名51岁的微卫星稳定型结直肠癌患者，接受了21个月的化疗，在研究治疗开始前一线化疗取得进展，但在接受癌症疫苗后，肿瘤显示消退：16周内多处肺部病灶缩小，48周内多处肺部和一处肝脏病灶持续缩小。

众所周知，免疫检查点阻断疗法对免疫反应性低的肿瘤患者的益处有限，如微卫星稳定型结直肠癌。个性化癌症疫苗联合免疫治疗，有望能改善此类肿瘤患者的疗效。

02 mRNA癌症疫苗挑战胰腺癌，50%患者18个月后无复发

2022年美国临床学会（ASCO）年会上，BioNTech公司宣布，基于mRNA的个体化新抗原特异性免疫疗法BNT122，与阿替利珠单抗（PD-L1抗体）、化疗联用，在治疗接受手术切除的胰腺癌患者的1期临床试验中获得积极结果。

BNT122是基于BioNTech的iNeST由癌症疫苗技术平台生成的个体化新型抗原疫苗。iNeST疫苗利用mRNA肿瘤中表达的新抗原，在注射到人体后，可以表达高水平的新抗原蛋白，从而刺激强疫反应。iNeST疫苗可以表达多达20种不同的新抗原，从而刺激肿瘤细胞的免疫反应，防止肿瘤细胞逃避免疫系统的攻击。

在此项临床试验中，19例胰腺癌患者采取手术切除后接受阿替利珠单抗，继而8剂疫苗，在接受改良FOLFINOX化疗12周期，最后在接受1剂疫苗加强。

初步结果显示，16例患者（84%）在手术后9.4周接种了BNT122,50%（8/16）的患者检测显示诱导出新抗原特异性T细胞。在中位随访时间为18个月时，获得新抗原特异性免疫反应患者的无复发生存期（RFS）显著长于无疫苗激发免疫反应的患者。获得免疫反应组中位RFS尚未达到，未获得免疫反应组中位RFS为13.4个月，这表明有超50%的患者18个月后无复发！

总结

当mRNA癌症疫苗注射到体内时，这些RNA所携带的新抗原序列会被翻译成蛋白质，并通过体内抗原呈递，刺激产生T细胞抗肿瘤反应。与免疫检查点抑制剂的联用，强强联合，促进患者体内抗肿瘤免疫反应，甚至使微卫星稳定型结直肠癌都能对免疫疗法有反应。

当前mRNA癌症疫苗正火热推进临床研究，如果该疗法获得批准，无疑会面对着一个问题：费用可能非常昂贵。当前正在试验的癌症疫苗每针成本约为10万美元，折算人民币68.7万。希望能有更多mRNA癌症疫苗的研究跟进以及后续成本的降低，造福更多肿瘤患者。

参考文献：

1.Individualized, heterologous chimpanzee adenovirus and self-amplifying mRNA neoantigen vaccine for advanced metastatic solid tumors: phase 1 trial interim results.Nat Med.2022

2.Moderna and Merck Announce mRNA-4157/V940, an Investigational Personalized mRNA Cancer Vaccine, in Combination With KEYTRUDA® (pembrolizumab), was Granted Breakthrough Therapy Designation by the FDA for Adjuvant Treatment of Patients With High-Risk Melanoma Following Complete Resection

3.Phase I trial of adjuvant autogene cevumeran, an individualized mRNA neoantigen vaccine, for pancreatic ductal adenocarcinoma

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